Bruton酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase,BTK）是一種非受體酪氨酸激酶,在B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中起著重要作用,并且在多種B細(xì)胞惡性血液腫瘤中高表達(dá),是抗腫瘤藥物的熱門靶點(diǎn)之一。目前已有Ibrutinib和ACP-196獲批上市,多個(gè)候選藥物處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。Ibrutinib已被FDA批準(zhǔn)用于B細(xì)胞惡性腫瘤和抗移植型宿主�。℅CHD）的臨床治療;第二代BTK小分子抑制劑ACP-196也在2017年被FDA批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）治療,同時(shí)其在自身免疫方面的治療也處于臨床二期階段。本研究以Ibrutinib和ACP-196為陽(yáng)性藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,從分子、細(xì)胞和動(dòng)物水平對(duì)300多個(gè)改造化合物進(jìn)行活性評(píng)價(jià)和機(jī)制研究,再結(jié)合整體動(dòng)物水平的成藥性評(píng)價(jià),以期獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新候選藥物。首先,在分子水平上測(cè)試改造化合物對(duì)BTK激酶抑制活性,其中41個(gè)化合物IC₅₀小于10nM;對(duì)42個(gè)分子活性小于10nM化合物在細(xì)胞水平進(jìn)行細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)(IC₅₀小于10nM),得到12個(gè)IC₅₀小于10nM的... 

【文章來(lái)源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理[2]

BTK屬于非受體酪氨酸激酶TEC(tyrosine kinase expressed in hepatocellularcarcinoma)激酶家族成員。人的BTK基因在染色體全長(zhǎng)為37.5kb，編碼659個(gè)氨基酸，BTK激酶結(jié)構(gòu)中包含5個(gè)主要結(jié)構(gòu)域（圖1-1A），從N末端開(kāi)始分別是PH結(jié)構(gòu)域，TH結(jié)構(gòu)域，SH3結(jié)構(gòu)域，SH2結(jié)構(gòu)域和Kinase結(jié)構(gòu)域[2]。PH結(jié)構(gòu)域，TH結(jié)構(gòu)域，SH3結(jié)構(gòu)域，SH2結(jié)構(gòu)域和Kinase結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合多種信號(hào)分子

華東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文BTK而激活，從而調(diào)控B細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖；在細(xì)胞內(nèi)可以通過(guò)BTK激酶BAP-135等轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而調(diào)控跟B細(xì)胞增殖凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)；激酶還可以通過(guò)激活A(yù)RID家族轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控免疫球蛋白的表達(dá)等[1]。還參與過(guò)敏反應(yīng)，當(dāng)細(xì)胞在受到抗原首次刺激時(shí)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，IgE的Fc段可高親和受體FCεRI結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞再次受到同樣的抗原刺激時(shí)，與首次所產(chǎn)生的互結(jié)合，活化細(xì)胞表面的FCεRI，BCR信號(hào)通路的Syk激酶被激活，從而激活B號(hào)通路，最終細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)，介導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。


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