聚乙二醇-b-聚多肽具有良好的生物相容性,被廣泛地用于抗癌藥物的遞送。例如,裝載紫杉醇（PTX）、阿霉素（Dox）和順鉑的聚多肽納米藥物已經(jīng)進(jìn)入到臨床II-III期的研究階段。與自由藥物相比,這些納米藥物對(duì)多種腫瘤均表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的療效和更低的毒副作用。但是,這些納米載體主要由親水性聚多肽材料構(gòu)成,其制備較為復(fù)雜,通常包括對(duì)功能基團(tuán)的保護(hù)、脫保護(hù)以及藥物鍵合等步驟。而由疏水性聚多肽材料構(gòu)建的納米載體系統(tǒng)又通常存在載藥量低、體內(nèi)穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)。為了解決這些問題,本論文設(shè)計(jì)合成了一個(gè)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的疏水性2-氨基十六烷酸N-羧基內(nèi)酸酐（APA-NCA）單體,并通過開環(huán)聚合制備得到多種聚乙二醇-聚（2-氨基十六烷酸）共聚物,從而構(gòu)建了一系列多功能聚脂肽膠束和囊泡納米平臺(tái),實(shí)現(xiàn)對(duì)小分子抗癌藥物、蛋白質(zhì)藥物和siRNA的腫瘤靶向遞送。論文第一章對(duì)聚多肽納米藥物的研究現(xiàn)狀、面臨的挑戰(zhàn)和未來的發(fā)展趨勢(shì)等做了簡(jiǎn)要概述。在論文的第二章中,我們?cè)O(shè)計(jì)制備了一個(gè)穩(wěn)定、多功能的聚脂肽膠束用于疏水性小分子抗癌藥物的高效包載和靶向遞送。該聚脂肽膠束,由聚乙二醇-b-聚（2-氨基十六烷酸）(PEG-b-PAPA...

【文章來源】： 蘇州大學(xué)江蘇省 211工程院校

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【文章目錄】：
中文摘要
abstract
第一章 前言
    1.1 納米藥物用于腫瘤的治療
    1.2 聚合物膠束及囊泡納米藥物
    1.3 生物可降解聚多肽材料的優(yōu)點(diǎn)及其在藥物輸送體系中的應(yīng)用
        1.3.1 聚多肽材料的優(yōu)點(diǎn)
        1.3.2 生物可降解聚多肽在藥物輸送體系中的應(yīng)用
    1.4 主動(dòng)靶向型的聚多肽納米藥物
        1.4.1 表面修飾蛋白質(zhì)的主動(dòng)靶向型聚多肽納米藥物
        1.4.2 表面修飾多肽的主動(dòng)靶向型聚多肽納米藥物
        1.4.3 表面修飾糖類及生物小分子的主動(dòng)靶向型聚多肽納米藥物
    1.5 聚多肽納米藥物的發(fā)展趨勢(shì)
    1.6 課題的提出及研究?jī)?nèi)容
    參考文獻(xiàn)
第二章 多功能生物可降解聚乙二醇-聚脂肽膠束用于抗癌藥物的靶向遞送
    2.1 引言
    2.2 實(shí)驗(yàn)部分
        2.2.1 試劑與儀器
        2.2.2 2-氨基十六烷酸N-羧基內(nèi)酸酐單體(APA-NCA)的合成
        2.2.3 聚乙二醇-b-聚(2-氨基十六烷酸)(mPEG-b-PAPA)的合成
        2.2.4 體外降解實(shí)驗(yàn)
        2.2.5 聚脂肽膠束的制備及其臨界膠束濃度(CMC)的測(cè)定
        2.2.6 聚脂肽膠束對(duì)多西他賽(DTX)的包載及其在細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放實(shí)驗(yàn)
        2.2.7 細(xì)胞內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)
        2.2.8 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
        2.2.9 體內(nèi)降解實(shí)驗(yàn)
        2.2.10 血液循環(huán)和生物分布
        2.2.11 DTX-cRGD-Lipep-Ms的最大耐受劑量(MTD)評(píng)估
        2.2.12 DTX-cRGD-Lipep-Ms的體內(nèi)抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 mPEG-b-PAPA和cRGD-PEG-b-PAPA兩親性嵌段共聚物的合成與表征
        2.3.2 膠束的制備、DTX的裝載及體外藥物釋放行為
        2.3.3 cRGD-Lipep-Ms的細(xì)胞攝取及體外抗腫瘤活性
        2.3.4 DTX-cRGD-Lipep-Ms的藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布及最大耐受劑量
        2.3.5 DTX-cRGD-Lipep-Ms對(duì)黑色素瘤的體內(nèi)治療功效
    2.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 cRGD修飾的聚脂肽膠束用于多肽藥物的高效包載及靶向遞送
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)部分
        3.2.1 試劑與儀器
        3.2.2 裝載單甲基奧瑞他汀E(MMAE)的聚脂肽膠束(MMAE-cRGD-Lipep-Ms)的制備
        3.2.3 MMAE-cRGD-Lipep-Ms的體外釋放行為研究
        3.2.4 體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
        3.2.5 細(xì)胞內(nèi)吞及胞內(nèi)藥物釋放行為研究
        3.2.6 MMAE-cRGD-Lipep-Ms的最大耐受劑量(MTD)實(shí)驗(yàn)
        3.2.7 MMAE-cRGD-Lipep-Ms的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布實(shí)驗(yàn)
        3.2.8 MMAE-cRGD-Lipep-Ms的體內(nèi)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)
        3.2.9 血液學(xué)分析
        3.2.10 數(shù)據(jù)分析
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 MMAE-cRGD-Lipep-Ms的制備及體外藥物釋放
        3.3.2 MMAE-cRGD-Lipep-Ms的細(xì)胞內(nèi)吞及其體外抗腫瘤活性
        3.3.3 MMAE-cRGD-Lipep-Ms的藥代動(dòng)力學(xué)、最大耐受劑量及生物分布
        3.3.4 MMAE-cRGD-Lipep-Ms的體內(nèi)抗腫瘤活性
    3.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 穩(wěn)定的聚脂肽納米囊泡用于阿霉素鹽酸鹽的高效包載和腫瘤靶向遞送
    4.1 引言
    4.2 實(shí)驗(yàn)部分
        4.2.1 試劑與儀器
        4.2.2 cRGD修飾的聚脂肽囊泡(cRGD-LPP)的制備
        4.2.3 阿霉素鹽酸鹽(Dox·HCl)的裝載及體外釋放實(shí)驗(yàn)
        4.2.4 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)(MTT)
        4.2.5 cRGD-LPP-Dox的細(xì)胞內(nèi)吞及胞內(nèi)釋放
        4.2.6 Live/dead實(shí)驗(yàn)
        4.2.7 cRGD-LPP-Dox的藥代動(dòng)力學(xué)及生物分布實(shí)驗(yàn)
        4.2.8 cRGD-LPP-Dox納米藥物的最大耐受劑量實(shí)驗(yàn)
        4.2.9 cRGD-LPP在腫瘤組織中的分布情況
        4.2.10 cRGD-LPP-Dox的體內(nèi)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)
        4.2.11 血生化分析
        4.2.12 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 cRGD-LPP-Dox的制備及其體外抗腫瘤效果
        4.3.2 cRGD-LPP-Dox的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、對(duì)原位A549腫瘤的靶向性及其最大耐受劑量
        4.3.3 cRGD-LPP-Dox對(duì)原位A549肺癌的靶向治療
    4.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第五章 基于聚乙二醇-b-聚(2-氨基十六烷酸)-b-聚天冬氨酸的具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的多功能聚脂肽囊泡用于蛋白質(zhì)的靶向遞送
    5.1 引言
    5.2 實(shí)驗(yàn)部分
        5.2.1 試劑與儀器
        5.2.2 聚乙二醇-b-聚(2-氨基十六烷酸)-b-聚(L-天冬氨酸)(PEG-b-PAPA-b-PAsp)三嵌段共聚物的合成
        5.2.3 具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的聚脂肽囊泡(cRGD-CLP)的制備及其臨界聚集濃度(CAC)的測(cè)定
        5.2.4 皂草毒素蛋白(SAP)的裝載及其體外釋放行為研究
        5.2.5 體外細(xì)胞毒性測(cè)試
        5.2.6 細(xì)胞中內(nèi)吞及胞內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)
        5.2.7 血液循環(huán)和生物分布實(shí)驗(yàn)
        5.2.8 SAP-cRGD-CLP的體內(nèi)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)
        5.2.9 數(shù)據(jù)處理
    5.3 結(jié)果與討論
        5.3.1 PEG-b-PAPA-b-PAsp三嵌段共聚物的合成與表征
        5.3.2 cRGD-CLP的制備及SAP的裝載
        5.3.3 SAP-cRGD-CLP的細(xì)胞攝取及體外抗腫瘤活性
        5.3.4 SAP-cRGD-CLP的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布和抗腫瘤活性
    5.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第六章 肺癌特異性穿膜肽CPP33修飾的siRNA聚脂肽囊泡納米藥物用于原位肺癌的靶向治療
    6.1 引言
    6.2 實(shí)驗(yàn)部分
        6.2.1 試劑與儀器
        6.2.2 聚乙二醇-b-聚(2-氨基十六烷酸)-b-聚(L-賴氨酸)(PEG-b-PAPA-b-PLL)三嵌段共聚物的合成
        6.2.3 CPP33-PEG-b-PAPA的合成
        6.2.4 裝載siRNA的具有不對(duì)稱膜結(jié)構(gòu)的聚脂肽囊泡(siPLK1-CPP33-CLP)的制備
        6.2.5 瓊脂糖凝膠電泳實(shí)驗(yàn)
        6.2.6 流式細(xì)胞儀分析CPP33-CLP對(duì)A549細(xì)胞的選擇性及其內(nèi)吞機(jī)制
        6.2.7 激光共聚焦實(shí)驗(yàn)
        6.2.8 實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈鎖反應(yīng)(qRT-PCR)和蛋白印跡(Westernblot)實(shí)驗(yàn)
        6.2.9 血液循環(huán)和生物分布實(shí)驗(yàn)
        6.2.10 siPLK1-CPP33-CLP的體內(nèi)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)
        6.2.11 數(shù)據(jù)處理
    6.3 結(jié)果與討論
        6.3.1 PEG-b-PAPA-b-PLL和CPP33-PEG-b-PAPA聚合物的合成與表征
        6.3.2 CPP33-CLP的制備及siRNA的裝載
        6.3.3 siPLK1-CPP33-CLP的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)
        6.3.4 siPLK1-CPP33-CLP的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布及抗腫瘤活性
    6.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第七章 全文總結(jié)與展望
    7.1 全文總結(jié)
    7.2 展望
創(chuàng)新點(diǎn)
附錄 中英文縮寫對(duì)照表
攻讀學(xué)位期間本人已公開發(fā)表或待發(fā)表的論著、論文
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Cancer incidence and mortality in China, 2014 [J]. Wanqing Chen,Kexin Sun,Rongshou Zheng,Hongmei Zeng,Siwei Zhang,Changfa Xia,Zhixun Yang,He Li,Xiaonong Zou,Jie He.  Chinese Journal of Cancer Research. 2018(01)



本文編號(hào)：3548371