發(fā)布時(shí)間：2021-10-30 07:31

　　目前在臨床上,通過口服質(zhì)子泵抑制劑（PPI）來抑制胃酸分泌過多是治療與其相關(guān)胃腸道疾病的主要手段之一。然而,PPI在胃腸道酸性環(huán)境下極度不穩(wěn)定,難以維持其原型分子結(jié)構(gòu),迄今為止很少有關(guān)于口服PPI體內(nèi)吸收行為參數(shù)的研究資料。本實(shí)驗(yàn)中,我們首先研究了四種代表性的第二代PPI（包括艾普拉唑、艾普拉唑鈉、雷貝拉唑鈉和埃索美拉唑鎂）在不同pH條件下隨時(shí)間變化的降解率。然后建立了一種改良的大鼠原位單向腸灌流模型,使PPI在適當(dāng)?shù)臏囟群蜁r(shí)間條件下能夠保持足夠高的穩(wěn)定性。用低（5μg/mL）、中（20μg/mL）、高（40μg/mL）三種質(zhì)量濃度的藥物-酚紅溶液分別對大鼠十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸進(jìn)行低流速（0.2 mL/min）單向灌流。使用高效液相色譜（HPLC）和液相二級質(zhì)譜（LC-MS/MS）分析方法,檢測、計(jì)算在不同時(shí)間點(diǎn)的灌流液中藥物的濃度差和灌流過程中大鼠的血藥濃度,獲得口服PPI在大鼠腸道內(nèi)的吸收行為參數(shù),即表觀滲透系數(shù)(P_eff)、吸收速率常數(shù)（K_a）和穩(wěn)態(tài)血藥濃度(C_ss)。我們推測,十二指腸可能是所有口服PPI的... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：83 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

質(zhì)子泵抑制劑的作用機(jī)理

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文引言31.3.3雷貝拉唑鈉雷貝拉唑鈉（LBL-Na），化學(xué)名：2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亞磺酰基}-1H-苯并咪唑鈉（2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-pyridin-2-yl]methyl]sulfinyl]-1H-benzoimidazole），分子式：C18H20N3NaO3S，分子量：381.42。1.3.4埃索美拉唑鎂埃索美拉唑鎂（ASM-Mg)，化學(xué)名：雙-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}－1H－苯并咪唑鎂三水合物（Bis-S-5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazolemagnesiumtrihydrate)，分子式：C34H36MgN6O6S2·3H2O，分子量：767.15。圖1.2四種PPI的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。A：艾普拉唑；B：艾普拉唑鈉；C：雷貝拉唑鈉；D：埃索美拉唑鎂。（A、D中紅色五角星代表C-14標(biāo)記位置。）Figure1.2ThechemicalstructuralformulasofthefourPPIs.A:Ilaprazole;B:Ilaprazolesodium;C:Rabeprazolesodium;D:Esomeprazolemagnesium.(Theredfive-pointedstarsinAandDrepresentthepositionoftheC-14mark.)

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文大鼠在體腸灌流吸收研究6化學(xué)降解[34,37]。在本實(shí)驗(yàn)中，考慮到PPI的極端化學(xué)不穩(wěn)定性，傳統(tǒng)的大鼠在體腸灌流模型（見圖2.1）無法控制PPI在大鼠腸道中被吸收的同時(shí)自身也大量降解。于是我們考慮開發(fā)一種改良的大鼠在體單向灌流吸收模型來研究其吸收行為，使得PPI在整個(gè)大鼠腸道灌流實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)（約2h）可以保持足夠高的化學(xué)穩(wěn)定性。圖2.1傳統(tǒng)大鼠在體腸灌流模型示意圖。圖中字母“D、J、I、C”分別代表十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸。Figure2.1Theschemeoftraditionalinsituintestineabsorptionmodel.Theletters"D,J,I,C"inthisfigurerepresenttheduodenum,jejunum,ileum,andcolon,respectively.2.2試驗(yàn)試劑、儀器及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2.2.1試劑艾普拉唑購自麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司；艾普拉唑鈉購自麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司；雷貝拉唑鈉購自珠海潤都制藥股份有限公司；右蘭索拉唑購自杭州中美華東制藥有限公司；埃索美拉唑鎂購自湖北擺渡化學(xué)有限公司；酚紅購自上海源葉生物科技有限公司；Kreb-Ringer’s緩沖液購自上海源葉生物科技有限公司；水合氯醛購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；氫氧化鈉購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；肝素鈉溶液購自上海源葉生物科技有限公司；生理鹽水溶液購自杭州民生藥業(yè)有限公司；磷酸二氫鈉（分析純）購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；甲醇（色譜純）購自美國TEDIA公司；乙腈（色譜純）購自美國TEDIA公司；乙酸乙酯（分析純）購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；氨水（分析純）購自杭州長征化學(xué)試劑有限公司；乙酸（分析純）購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，其他未

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]外翻腸囊法研究葫蘆素B膽鹽磷脂混合膠束大鼠腸吸收動(dòng)力學(xué)[J]. 程玲,申寶德,李娟娟,邱玲,沈剛,張利紅,韓晉,袁海龍.  中國中藥雜志. 2015(14)
[2]HPLC考察和厚樸酚在Caco-2細(xì)胞模型的轉(zhuǎn)運(yùn)特征[J]. 曾寶,吳安國,陳建南,賴小平.  中國中藥雜志. 2011(10)
[3]小柴胡湯在Caco-2細(xì)胞模型的吸收特性和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制研究[J]. 鄢良春,劉青春,趙軍寧,畢岳琦,易進(jìn)海.  中國中藥雜志. 2011(08)
[4]外翻腸囊法快速發(fā)現(xiàn)吳茱萸湯吸收成分群的研究[J]. 龔慕辛,王雅璕,宋亞芳,王智民,張啟偉,王維皓,朱晶晶.  中國中藥雜志. 2010(11)



本文編號：3466330