目的:選擇性拮抗M5膽堿受體可成為治療藥物成癮的新途徑,本文旨在利用虛擬篩選、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、分子與細(xì)胞水平的藥理活性評價,以期獲得新型M5膽堿受體選擇性拮抗劑。方法:通過虛擬篩選獲得具有新型骨架的候選化合物,以該結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化;利用放射配基實驗對系列化合物進行活性測定;進一步評價其親和力對各膽堿受體亞型的選擇性,并利用細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放實驗評價其拮抗活性。結(jié)果:通過虛擬篩選得到具有新型骨架的M5膽堿受體拮抗劑WXY-1-1,對其進行三輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化共合成20個化合物;放射配基實驗表明,其中化合物WXY-3-5對M5膽堿受體亞型具有亞微摩爾級親和力（Ki=0.7μM）且具有亞型選擇性（高出其他4個亞型9-35倍）;鈣流實驗表明,化合物WXY-3-5對M5膽堿受體亞型具有拮抗活性(IC₅₀=6.1μM)。結(jié)論:通過虛擬篩選、結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及藥理活性評價,獲得具有新骨架的M5膽堿受體選擇性拮抗劑,為后續(xù)藥物開發(fā)提供了新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。 

【文章來源】：現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展. 2020,20(12)

【文章頁數(shù)】：8 頁

【部分圖文】：

新型M5膽堿受體拮抗劑WXY-1-1(A)以及WXY-3-5(B)的結(jié)構(gòu)

長期以來，M膽堿受體一直是人們尋求中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效治療途徑的重要靶點，開發(fā)針對不同亞型的選擇性激動劑或者拮抗劑備受關(guān)注。M5膽堿受體亞型在中樞神經(jīng)中表達量相對較少，其表達量不足M膽堿受體表達總量的2%，因此一直未得到研究者們的廣泛關(guān)注[11-13]。近期通過對M5-/-小鼠研究發(fā)現(xiàn)，缺失M5膽堿受體的小鼠對可卡因位置偏愛性降低，自我管理能力增強，證實M5膽堿受體可調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，并在成癮/獎勵機制中發(fā)揮重要作用[14-18]；使用針對M5膽堿受體的反義寡核苷酸或者將東莨菪堿注入VTA區(qū)域的進一步研究表明，選擇性抑制M5膽堿受體活性可能為藥物成癮提供新的治療方法[19-22]。隨著研究的不斷深入，越來越多證據(jù)顯示M5膽堿受體亞型可作為治療藥物成癮的新靶標(biāo)。圖3 M1-M5膽堿受體亞型飽和結(jié)合曲線

M1-M5膽堿受體亞型飽和結(jié)合曲線

【參考文獻】：
期刊論文
[1]M1膽堿受體選擇性別構(gòu)激動劑的虛擬篩選和體外活性研究[J]. 熊彩虹,陸紹永,趙娜,徐見容,趙蘭雪,邱瑜.  現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展. 2018(09)



本文編號：3440152