YT-14是我們組開發(fā)的具有廣譜、高效抗多藥耐藥性格蘭氏陰性菌候選藥藥物,它體內(nèi)外對(duì)多藥耐藥性大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、不動(dòng)桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌均顯示強(qiáng)大活性,具有很好的開發(fā)前景。（二苯甲氧基）-2-（1-（（1,3-二氧代異吲哚啉-2-基）氧基）-2-甲基丙基）吡啶1-氧化物,中間體10是合成YT-14的關(guān)鍵中間體,其合成相對(duì)復(fù)雜。本論對(duì)中間體10的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化,去除了冗余的上保護(hù)基及脫保護(hù)基的步驟,從原有路線的9步反應(yīng)縮短到7步,將其總產(chǎn)率從3%提升到10%,且?guī)缀醪恍枰鶎游?并利用此路線完成了實(shí)驗(yàn)室百克級(jí)的合成。本研究工作對(duì)于YT-14的后續(xù)開發(fā)具有重要意義。GLP-1受體激動(dòng)劑在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均能發(fā)揮良好的神經(jīng)保護(hù)作用,顯示了其在治療阿爾茨海默癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的潛在價(jià)值。本文以最新報(bào)道的具有抗帕金森作用的吲哚并吡啶酮類小分子GLP-1別構(gòu)調(diào)節(jié)劑39為先導(dǎo)化合物,以提高活性,改善代謝為目的,設(shè)計(jì)合成了14個(gè)新型吲哚并吡啶酮類化合物,并評(píng)價(jià)了所有新化合物體外對(duì)GLP-1受體的激動(dòng)和別構(gòu)調(diào)節(jié)作用,結(jié)果表明部分化合物對(duì)GLP-1（7-36）a或GLP-... 

【文章來源】：南昌大學(xué)江西省 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：116 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
中英文縮略詞表
第一章 候選化合物YT-14 的研究背景
第二章 YT-14 關(guān)鍵中間體的優(yōu)化研究及放量
    2.1 YT-14 關(guān)鍵中間體的已有基礎(chǔ)研究
    2.2 YT-14 關(guān)鍵中間體的優(yōu)化研究
        2.2.1 中間體11的優(yōu)化研究
        2.2.2 中間體12的優(yōu)化研究
        2.2.3 中間體13的優(yōu)化研究
        2.2.4 中間體14的優(yōu)化研究
        2.2.5 中間體15和 16 及目標(biāo)產(chǎn)物10的合成
    2.3 反應(yīng)機(jī)理分析
        2.3.1 中間體11的合成機(jī)理
        2.3.2 中間體12的合成機(jī)理
        2.3.3 中間體13的合成機(jī)理
        2.3.4 中間體15的合成機(jī)理
        2.3.6 中間體16的合成機(jī)理
        2.3.7 中間體10的合成機(jī)理
    2.4 總結(jié)與展望
第三章 小分子GLP-1 受體激動(dòng)劑及別構(gòu)調(diào)節(jié)劑研究概況
第四章 小分子GLP-1 受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑合成及其活性評(píng)價(jià)
    4.1 先導(dǎo)化合物的由來
    4.2 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造及合成
    4.3 化合物活性測(cè)試原理及方法
    4.4 化合物活性評(píng)價(jià)及對(duì)比
    4.5 合成路線機(jī)理分析
        4.5.1 中間體 56g的合成機(jī)理
        4.5.2 中間體 57g的合成機(jī)理
        4.5.3 中間體 58g的合成機(jī)理
    4.6 總結(jié)與展望
第五章 實(shí)驗(yàn)部分
    5.1 YT-14 關(guān)鍵中間體的優(yōu)化與放大量實(shí)驗(yàn)
    5.2 GLP-1R別構(gòu)調(diào)節(jié)劑開發(fā)實(shí)驗(yàn)
致謝
參考文獻(xiàn)
附錄A YT-14 關(guān)鍵中間體優(yōu)化研究與放量相關(guān)譜圖
附錄B GLP-1 受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的合成與活性評(píng)價(jià)相關(guān)譜圖
攻讀學(xué)位期間的研究成果
文獻(xiàn)綜述 GLP-1受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的發(fā)展與前景
    參考文獻(xiàn)


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]抗糖尿病藥物有助于治療阿爾茨海默病和帕金森病(英文)[J]. Christian Hlscher.  生理學(xué)報(bào). 2014(05)
[2]治療2型糖尿病的非胰島素類藥物的研究進(jìn)展[J]. 劉永貴,田紅,解學(xué)星,沈雪硯,陳常青.  現(xiàn)代藥物與臨床. 2013(02)
[3]GLP-1及其類似物的研究進(jìn)展[J]. 李國(guó)慧,高如攀.  當(dāng)代醫(yī)學(xué). 2011(08)
[4]腸促胰島素在2型糖尿病治療中的生理學(xué)和藥理學(xué)特點(diǎn)[J]. 鄒大進(jìn).  中國(guó)糖尿病雜志. 2009(03)
[5]GLP-1的生理作用與臨床[J]. 楊紅旺,劉洋,袁勃,孟雁.  中國(guó)糖尿病雜志. 2009(01)



本文編號(hào)：3428965