目的:AD是一種神經(jīng)退行性疾病,其最主要的病理學(xué)特征之一是胞外有大量由Aβ沉積形成的淀粉樣斑。Aβ的沉積與腦內(nèi)Aβ清除障礙導(dǎo)致Aβ異常升高并進(jìn)一步發(fā)生聚集有關(guān)。所以恢復(fù)或促進(jìn)Aβ的清除能力進(jìn)而降低腦部Aβ的整體水平,是抗AD研究中一種新的治療策略。ABCA1是降解清除Aβ機(jī)制中的重要調(diào)節(jié)蛋白,因此本課題以ABCA1為切入點(diǎn),尋找既能促進(jìn)Aβ清除又能抑制Aβ聚集的多功能抗AD的化合物。方法:（1）以查爾酮為基本骨架設(shè)計(jì)并合成了一系列黃酮類(lèi)化合物,并通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因及Western blot方法確證篩選和驗(yàn)證上調(diào)ABCA1表達(dá)的活性化合物。（2）通過(guò)Th T熒光法、ELISA和ORAC等方法,探討活性化合物對(duì)Aβ清除和抑制Aβ聚集的能力,以及螯合金屬離子和抗氧化能力。（3）以肝細(xì)胞Hep G2為模型檢測(cè)化合物對(duì)甘油三酯生成的影響,并初步探討化合物調(diào)控ABCA1的作用機(jī)制。結(jié)果:（1）本論文共合成26個(gè)化合物,其中5個(gè)是新化合物。通過(guò)UPLC確定其純度,以及核磁共振氫譜、碳譜和LC-MS等手段鑒定其結(jié)構(gòu)。（2）發(fā)現(xiàn)許多化合物都有激動(dòng)ABCA1啟動(dòng)子的活性,也確證了代表活性化合物C8、C... 

【文章來(lái)源】：遵義醫(yī)科大學(xué)貴州省

【文章頁(yè)數(shù)】：121 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

β級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程（PharmacologicalResearch,2004,50,397–409）

義 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文 陳 愛(ài) 乾泌酶(secretase)連續(xù)剪切后形成的長(zhǎng)度在 39~43 個(gè)氨基酸的短肽。APP 是一種膜蛋白，其基因位于人類(lèi)第 21 號(hào)染色體長(zhǎng)臂，有至少 18 個(gè)外顯子。正常人PP 主要通過(guò)兩種途徑分解，一條的 α-和 γ-分泌酶酶解途徑，其分解產(chǎn)物并不完整的 Aβ 肽。另一條是 β-和 γ-分泌酶酶解途徑，也叫淀粉樣途徑，根據(jù) γ-分酶切位點(diǎn)不同，APP被切為長(zhǎng)度不等的 Aβ 片段，其中含量較多的是 Aβ1-40（9Aβ1-42（10%）[17, 18]。

義 醫(yī) 科 大 學(xué) 碩 士 學(xué) 位 論 文 陳 愛(ài) 乾受體相關(guān)蛋白（LRP）、低密度脂蛋白受體（LDLR）等介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入胞4）Aβ 與 apoE 解離，最后被運(yùn)送至晚期胞內(nèi)體或溶酶體被腦腓肽酶（NEP島素降解酶（IDE）等降解；在該機(jī)制中，ABCA1 介導(dǎo) apoE 形成荷脂狀態(tài)，促進(jìn)后續(xù) Aβ 的清除進(jìn)程，重要的調(diào)控角色。因?yàn)槿鄙?ABCA1 的幫助，貧脂或無(wú)脂狀態(tài)的 apoE 一方面將不穩(wěn)定狀態(tài)，很快就會(huì)在機(jī)體內(nèi)降解，另一方面與 Aβ 的結(jié)合親和力要下降 5-1，這些都將嚴(yán)重影響對(duì)的 Aβ 轉(zhuǎn)運(yùn)降解。所以，ABCA1的表達(dá)水平對(duì)促進(jìn) Aβ 清重大意義。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]醫(yī)護(hù)人員對(duì)阿爾茨海默病知識(shí)的了解現(xiàn)狀[J]. 劉振,郝立曉,賈建國(guó).  繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育. 2018(03)
[2]姜黃素對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡干預(yù)的研究[J]. 葉茂盛,潘鋒,周勇,蔣藍(lán)英,傅仲穎,趙東杰.  醫(yī)學(xué)研究雜志. 2018 (02)
[3]葛根素對(duì)炎癥相關(guān)疾病研究進(jìn)展[J]. 曾祥偉,馮倩,張瑩瑩,趙鳳鳴,詹秀琴.  中國(guó)藥理學(xué)通報(bào). 2018(01)
[4]姜黃提取物與阿爾茨海默病研究進(jìn)展[J]. 張姍,曾常茜.  中國(guó)合理用藥探索. 2017(05)
[5]阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白清除機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 楊卉,徐運(yùn).  國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志. 2017(02)
[6]阿爾茨海默病β淀粉樣蛋白清除研究[J]. 王吉,梁慶成.  腦與神經(jīng)疾病雜志. 2016(09)
[7]EDCI/DMAP存在下7-乙基喜樹(shù)堿與乙酰水楊酸的反應(yīng)[J]. 蔡冉,王浦海,孫立,袁勝濤.  化學(xué)研究與應(yīng)用. 2016(02)
[8]二氫楊梅素對(duì)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞膽固醇流出的影響[J]. 陳璐,周潔,廖宏慶,李國(guó)術(shù),鐘惠娟,張濤.  天津醫(yī)藥. 2016(04)
[9]紅花黃素A對(duì)ABCA1介導(dǎo)的THP-1源性泡沫細(xì)胞膽固醇流出的影響[J]. 蔣捷羽,孫潤(rùn)陸,陳濤,張玉玲,朱佩璇,王奕暉,江巍.  廣東醫(yī)學(xué). 2015(21)
[10]羥基紅花黃色素A藥理作用研究進(jìn)展[J]. 高海珣,楊秀芬.  亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥. 2015(19)

碩士論文
[1]苯并吡喃類(lèi)天然查爾酮的合成與活性測(cè)試研究[D]. 牛明杰.寧夏大學(xué) 2017



本文編號(hào)：3392672