目前,設(shè)計和研發(fā)雙靶點抑制劑已經(jīng)成為抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點�？茖W(xué)家們也已經(jīng)獲得了許多雙功能小分子,它們既能同時抑制兩個甚至多個靶點,也能避免藥物聯(lián)合使用所帶來的不良反應(yīng)以及復(fù)雜的藥動學(xué)等弊端。值得關(guān)注的是,盡管對組蛋白去乙�；福℉istoneDeacetylase,HDAC）和蛋白酪氨酸激酶研究得到的雙靶點抑制劑都獲得了突破性進展,然而,有關(guān)成纖維細胞生長因子受體（Fibroblast growth factor receptor,FGFR）和 HDAC 的雙靶點抑制劑的研究還未曾出現(xiàn)。成纖維細胞生長因子受體（FGFR）和組蛋白去乙�；福℉DAC）都是與腫瘤密切相關(guān)的重要靶標(biāo),它們在絕大多數(shù)癌細胞中異常活化以及高度表達。因此,我們期望設(shè)計合成HDAC/FGFR1雙靶點抑制劑能夠同時發(fā)揮兩種抑制劑的優(yōu)點并充分發(fā)揮兩者的聯(lián)合效應(yīng),獲得選擇性優(yōu),低毒,高效以及抗耐藥的靶向抗腫瘤抑制劑。本論文基于FGFR抑制劑AZD4547骨架躍遷獲得的低毒高效的化合物C3以及選擇性HDAC抑制劑Nexturastat A作為母體化合物,并結(jié)合化合物與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合模式,采用分子雜合的藥物設(shè)計策略,共設(shè)計合... 

【文章來源】：南京中醫(yī)藥大學(xué)江蘇省

【文章頁數(shù)】：98 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１?ＨＤＡＣ抑制劑的藥效團模式圖??

構(gòu)效關(guān)系表明其異羥肟酸片段作為ＨＤＡＣ抑制劑的活性必需基團滿足ＥＧＦＲ抑??制劑中的疏水鏈所需。因此，該課題組利用分子雜合的原理設(shè)計獲得了酶活與細??胞活性俱佳的ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２－ＨＤＡＣ雙靶點抑制劑ＣＵＤＣ－１０１?（圖１．４），同時發(fā)??現(xiàn)該化合物比母化合物或ＳＡＨＡ／Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ合用具有更強的抑制腫瘤增殖的活??性。抑制劑ＣＵＤＣ－１０１的體外酶活分別為ＨＤＡＣ?（ＩＣ５０?＝?４．４ｎＭ）、ＥＧＦＲ?（ＩＣ５０?＝??２．４ｎＭ）以及ＨＥＲ２?（ＩＣ５０?＝?１５．７ｎＭ），結(jié)果表明，該小分子抑制劑能夠同時抑制??ＨＤＡＣ、ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２三個靶點，通過干預(yù)多條信號通路產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用??是此雙靶點抑制劑可能的作用機制。目前ＣＵＤＣ－１０１已完成Ｉ期臨床試驗。??ＨＮ?、??、。？〇?Ｎ?＾??ＥＭｏｔｉｎｉｂ???？?ＨＯ、一＾＾。八廣?Ｎ??Ｈ?〇?°?、〇??ｈ?〇Ｈ?ＣＵＤＣ－１０１（Ｐｈａｓｅ?Ｉ）??ＳＡＨＡ??圖１．４小分子抑制劑ＣＵＤＣ－１０１的設(shè)計思路??另外，Ｍａｈｂｏｏｂｉ等人設(shè)計的雙靶點抑制劑則是基于ＥＧＦＲ抑制劑Ｌａｐａｔｉｎｉｂ??的骨架，通過引入ＨＤＡＣ抑制劑的重要活性單元異羥肟酸或苯甲酰胺基團，設(shè)??５??

??計了一系列新型雙靶點抑制劑（圖１．４）。實驗結(jié)果表明，異羥肟酸類化合物１??同ＣＵＤＣ－１０１類似，其體外活性均優(yōu)于母化合物，分別為ＨＤＡＣ?（ＩＣ５Ｇ?＝?４７ｎＭ），??ＥＧＦＲ?（ＩＣ５〇＝１８ｎＭ）和ＨＥＲ２?（ＩＣ５〇?＝?ｌｌｎＭ）。同時在細胞水平也展現(xiàn)出了優(yōu)異??的抗腫瘤增殖活性。課題組通過將兩個不同的藥理屬性組合成為一個小分子，以??期獲得抗腫瘤域廣，抗耐藥的新型靶向抗腫瘤抑制劑。??Ｄｉｎｇ等同樣利用分子雜合策略設(shè)計了一系列４－苯胺基喹唑啉類衍生物作為??ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２／ＨＤＡＣ多ＩＥ點抑制齊ＩＩ。以Ｌａｐａｔｉｎｉｂ和ＳＡＨＡ作為母化合物，同時??在連接鏈處引入三氮唑基團設(shè)計合成了新的多靶點抑制劑（圖１．５）。酶活結(jié)果顯??示，化合物?２?的?ＩＣ５０?分別為?ＨＤＡＣ１?（ＩＣ５０?＝?０．７２ｎＭ），ＥＧＦＲ?（ＩＣ５０?＝?０．１２ｎＭ）??和ＨＥＲ２?（ＩＣ５Ｑ?＝?１７４．９ｎＭ）。體內(nèi)活性中，如對非小細胞肺癌Ａ５４９細胞系抑制??活性為?２?（ＩＣ５〇＝０．６３ｐＭ），Ｌａｐａｔｉｎｉｂ?（ＩＣ５〇＝１．７４ｈＭ），ＳＡＨＡ?（ＩＣ５〇＝２．５７ｈＭ），??這一結(jié)果表明化合物２作為單獨的化合物


本文編號：3390986