發(fā)布時(shí)間：2021-09-08 14:54

　　目前,設(shè)計(jì)和研發(fā)雙靶點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)�？茖W(xué)家們也已經(jīng)獲得了許多雙功能小分子,它們既能同時(shí)抑制兩個(gè)甚至多個(gè)靶點(diǎn),也能避免藥物聯(lián)合使用所帶來(lái)的不良反應(yīng)以及復(fù)雜的藥動(dòng)學(xué)等弊端。值得關(guān)注的是,盡管對(duì)組蛋白去乙酰化酶（HistoneDeacetylase,HDAC）和蛋白酪氨酸激酶研究得到的雙靶點(diǎn)抑制劑都獲得了突破性進(jìn)展,然而,有關(guān)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Fibroblast growth factor receptor,FGFR）和 HDAC 的雙靶點(diǎn)抑制劑的研究還未曾出現(xiàn)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）和組蛋白去乙�；福℉DAC）都是與腫瘤密切相關(guān)的重要靶標(biāo),它們?cè)诮^大多數(shù)癌細(xì)胞中異�；罨约案叨缺磉_(dá)。因此,我們期望設(shè)計(jì)合成HDAC/FGFR1雙靶點(diǎn)抑制劑能夠同時(shí)發(fā)揮兩種抑制劑的優(yōu)點(diǎn)并充分發(fā)揮兩者的聯(lián)合效應(yīng),獲得選擇性優(yōu),低毒,高效以及抗耐藥的靶向抗腫瘤抑制劑。本論文基于FGFR抑制劑AZD4547骨架躍遷獲得的低毒高效的化合物C3以及選擇性HDAC抑制劑Nexturastat A作為母體化合物,并結(jié)合化合物與靶標(biāo)蛋白的結(jié)合模式,采用分子雜合的藥物設(shè)計(jì)策略,共設(shè)計(jì)合... 

【文章來(lái)源】：南京中醫(yī)藥大學(xué)江蘇省

【文章頁(yè)數(shù)】：98 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１?ＨＤＡＣ抑制劑的藥效團(tuán)模式圖??

構(gòu)效關(guān)系表明其異羥肟酸片段作為ＨＤＡＣ抑制劑的活性必需基團(tuán)滿足ＥＧＦＲ抑??制劑中的疏水鏈所需。因此，該課題組利用分子雜合的原理設(shè)計(jì)獲得了酶活與細(xì)??胞活性俱佳的ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２－ＨＤＡＣ雙靶點(diǎn)抑制劑ＣＵＤＣ－１０１?（圖１．４），同時(shí)發(fā)??現(xiàn)該化合物比母化合物或ＳＡＨＡ／Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ合用具有更強(qiáng)的抑制腫瘤增殖的活??性。抑制劑ＣＵＤＣ－１０１的體外酶活分別為ＨＤＡＣ?（ＩＣ５０?＝?４．４ｎＭ）、ＥＧＦＲ?（ＩＣ５０?＝??２．４ｎＭ）以及ＨＥＲ２?（ＩＣ５０?＝?１５．７ｎＭ），結(jié)果表明，該小分子抑制劑能夠同時(shí)抑制??ＨＤＡＣ、ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２三個(gè)靶點(diǎn)，通過(guò)干預(yù)多條信號(hào)通路產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用??是此雙靶點(diǎn)抑制劑可能的作用機(jī)制。目前ＣＵＤＣ－１０１已完成Ｉ期臨床試驗(yàn)。??ＨＮ?、??、。？〇?Ｎ?＾??ＥＭｏｔｉｎｉｂ???？?ＨＯ、一＾＾。八廣?Ｎ??Ｈ?〇?°?、〇??ｈ?〇Ｈ?ＣＵＤＣ－１０１（Ｐｈａｓｅ?Ｉ）??ＳＡＨＡ??圖１．４小分子抑制劑ＣＵＤＣ－１０１的設(shè)計(jì)思路??另外，Ｍａｈｂｏｏｂｉ等人設(shè)計(jì)的雙靶點(diǎn)抑制劑則是基于ＥＧＦＲ抑制劑Ｌａｐａｔｉｎｉｂ??的骨架，通過(guò)引入ＨＤＡＣ抑制劑的重要活性單元異羥肟酸或苯甲酰胺基團(tuán)，設(shè)??５??

??計(jì)了一系列新型雙靶點(diǎn)抑制劑（圖１．４）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，異羥肟酸類化合物１??同ＣＵＤＣ－１０１類似，其體外活性均優(yōu)于母化合物，分別為ＨＤＡＣ?（ＩＣ５Ｇ?＝?４７ｎＭ），??ＥＧＦＲ?（ＩＣ５〇＝１８ｎＭ）和ＨＥＲ２?（ＩＣ５〇?＝?ｌｌｎＭ）。同時(shí)在細(xì)胞水平也展現(xiàn)出了優(yōu)異??的抗腫瘤增殖活性。課題組通過(guò)將兩個(gè)不同的藥理屬性組合成為一個(gè)小分子，以??期獲得抗腫瘤域廣，抗耐藥的新型靶向抗腫瘤抑制劑。??Ｄｉｎｇ等同樣利用分子雜合策略設(shè)計(jì)了一系列４－苯胺基喹唑啉類衍生物作為??ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２／ＨＤＡＣ多ＩＥ點(diǎn)抑制齊ＩＩ。以Ｌａｐａｔｉｎｉｂ和ＳＡＨＡ作為母化合物，同時(shí)??在連接鏈處引入三氮唑基團(tuán)設(shè)計(jì)合成了新的多靶點(diǎn)抑制劑（圖１．５）。酶活結(jié)果顯??示，化合物?２?的?ＩＣ５０?分別為?ＨＤＡＣ１?（ＩＣ５０?＝?０．７２ｎＭ），ＥＧＦＲ?（ＩＣ５０?＝?０．１２ｎＭ）??和ＨＥＲ２?（ＩＣ５Ｑ?＝?１７４．９ｎＭ）。體內(nèi)活性中，如對(duì)非小細(xì)胞肺癌Ａ５４９細(xì)胞系抑制??活性為?２?（ＩＣ５〇＝０．６３ｐＭ），Ｌａｐａｔｉｎｉｂ?（ＩＣ５〇＝１．７４ｈＭ），ＳＡＨＡ?（ＩＣ５〇＝２．５７ｈＭ），??這一結(jié)果表明化合物２作為單獨(dú)的化合物


本文編號(hào)：3390986