磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/serine/threonine kinase B,PI3K/Akt）信號通路是一條經(jīng)典的抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病等的防治中發(fā)揮重要作用,特別是腫瘤。PI3K/Akt信號通路的異�；罨c腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移等過程密切相關(guān),對該通路的研究已成為當(dāng)今國內(nèi)外治療腫瘤的焦點。植物多酚因具有抗腫瘤作用而成為預(yù)防腫瘤的天然藥物。本文綜述了PI3K/Akt信號通路的結(jié)構(gòu)、活化機(jī)制以及與腫瘤的關(guān)系,總結(jié)植物多酚通過該信號通路對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制,以期為研發(fā)植物多酚作為預(yù)防腫瘤的保健食品或藥品提供一定的科學(xué)依據(jù)。 

【文章來源】：食品科學(xué). 2016,37(15)北大核心EICSCD

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PI3K/Akt信號通路激活機(jī)制[13]

2622016,Vol.37,No.15食品科學(xué)※專題論述RasRTKPI3KP53P27CDKCDK4MycmTORC2mTORC1S6K4E-BP1elF-4ECyclinD1P21BadBcl-2Bcl-xl抑制細(xì)胞凋亡細(xì)胞周期進(jìn)程BaxMDM2FOXOGSK3PIP2PIP3PDK1PTENNF-κBIkBTSC1TSC2IKKAktPIP2HOOHOHOHOHOOHOOHOHOHOHOOHOOHOHOHOHOOHOOHOHOHOHOOG-pppppTSC1.結(jié)節(jié)性硬化癥1（tuberoussclerosis1）；P27、P21.周期素依賴性蛋白激酶抑制因子。圖2植物多酚通過PI3K/Akt信號通路抗腫瘤作用機(jī)制[31]Fig.2Anti-tumormechanismofplantpolyphenolsthroughthePI3K/Aktsignalingpathway[31]3.1白藜蘆醇白藜蘆醇是廣泛存在于葡萄等植物中的多酚化合物，對多種腫瘤細(xì)胞都有一定的抗癌活性。白藜蘆醇通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，下調(diào)下游分子p70S6K和4E-BP1的磷酸化，同時激活Caspase-3，增加細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)水平，加速細(xì)胞周期，抑制人慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PI3K和Akt的選擇抑制劑LY294002可與白藜蘆醇發(fā)揮協(xié)同作用[32]。白藜蘆醇還可通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2表達(dá)，阻止惡性膠質(zhì)瘤起始細(xì)胞（glioblastoma-initiatingcells，GICs）的侵襲和轉(zhuǎn)移[33]。ZhangDequan等[34]用白藜蘆醇處理永生性大鼠肝星狀細(xì)胞（theimmortalizedrathepaticstellatecells，t-HSC/CI-6）后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)Toll樣本受體4（tolllikereceptor4，TLR4）、PI3K和Akt表達(dá)下降，從而阻斷了TLR4介導(dǎo)的NF-κB的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制肝星狀細(xì)胞的激活，表明白藜蘆醇通過阻斷PI3K/Akt信號通路而產(chǎn)生抑制癌細(xì)胞作用。3.2姜黃素姜黃素是一種從姜黃等根莖中提取的多

力增強(qiáng)。CTMP是一種線粒體蛋白，在線粒體內(nèi)裂解后轉(zhuǎn)化為功能蛋白，與Akt羧基端調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合，抑制Akt的磷酸化，從而阻斷下游信號傳導(dǎo)。SHIP2是一種磷酸酯酶，可對PIP3進(jìn)行5位去除磷酸，將其轉(zhuǎn)變成PI(3,4)P2而降解，進(jìn)而使其喪失功能[21]。//AMPKmTORC1PHPHPDK1ILKDNA-PKAktRPPPPFOXOGSK3Thr308RasPTENp110p85RTKPIP2PIP3PAktRSer473mTORRas.大鼠肉瘤蛋白（ratsarcoma）；P.磷酸化（phosphorylation）；R.受體（receptor）；p110.催化亞單位蛋白；p85.調(diào)節(jié)亞單位蛋白。下同。圖1PI3K/Akt信號通路激活機(jī)制[13]Fig.1MechanismofPI3K/Aktsignalingpathwayactivation[13]2PI3K/Akt信號通路與腫瘤的發(fā)生2.1PI3K/Akt信號通路抑制腫瘤細(xì)胞停滯和凋亡目前認(rèn)為PI3K/Akt信號通路調(diào)控細(xì)胞凋亡主要通過以下幾個途徑[13,23]：1）B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因（B-celllymphoma-2，Bcl-2）家族中磷酸化的促凋亡分子蛋白（Bcl-2/Bcl-xlassociateddeathpromoter，Bad）與抗凋亡因子Bcl-xl或Bcl-2解聚，Bad與抗凋亡結(jié)合蛋白14-3-3相結(jié)合，而Bcl-xl或Bcl-2發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用；此外，PI3K/Akt通路的激活也可以使Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2associatedXprotein，Bax）的Ser184殘基磷酸化而使其失活，從而抑制細(xì)胞凋亡；2）通過磷酸化蛋白水解酶Caspase-9的Ser196位點而使之失活，進(jìn)一步抑制線粒體釋放細(xì)胞色素c及凋亡因子，抑制細(xì)胞凋亡；3）調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。叉頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead-typetranscriptionfactors，F(xiàn)KHR）可被Akt直接磷酸化，不能進(jìn)入細(xì)胞核抑制抗凋亡因子Fas-L的轉(zhuǎn)錄，從而抑制細(xì)胞凋亡；4）磷酸化鼠雙微染色體2（murinedoublemimute2，MDM2）。Akt磷酸化MDM2的Ser166和Ser188位

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Quercetin Suppresses HeLa Cells by Blocking PI3K/Akt Pathway[J]. 項濤,方勇,王世宣.  Journal of Huazhong University of Science and Technology（Medical Sciences）. 2014(05)
[2]PI3K/Akt/NF-κB通路調(diào)控ABCB1/P-gp介導(dǎo)的人結(jié)腸癌細(xì)胞多藥耐藥的研究[J]. 隋華,付曉伶,潘樹芳,石曉蘭,靳寶輝,朱惠蓉,任建琳,李琦.  中國癌癥雜志. 2014(02)



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