將疏水性環(huán)氧合酶抑制劑氟比洛芬（flurbiprofen）連接在順鉑（cisplatin）軸向合成一種全新的四價(jià)鉑前藥 cis,cis,trans-[Pt（Ⅳ）（NH3）2Cl2（flurbiprofen）2]（Platin-FP）。通過1H,13C,195PtNMR 及 ESI-MS 表征,證明 Platin-FP 合成成功。通過循環(huán)伏安法（CV）、高校液相色譜法（HPLC）及電噴霧質(zhì)譜（ESI-MS）等方法證明Platin-FP能夠被還原并釋放出順鉑,釋放出的順鉑仍保持與DNA結(jié)合的能力。同順鉑、氟比洛芬及順鉑/氟比洛芬（順鉑與氟比洛芬以摩爾比1:2機(jī)械共混）相比,Platin-FP能更有效的誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡,細(xì)胞毒性顯著增強(qiáng)。通過DLS、TEM、SEM、AFM等方法表征,證明Platin-FP在溶液中自組裝形成無載體納米粒子,促進(jìn)細(xì)胞攝取,因而展現(xiàn)出更強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力和殺傷細(xì)胞能力。Platin-FP納米粒子的抑瘤能力通過以SW480細(xì)胞株構(gòu)建的荷瘤小鼠進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示Platin-FP納米粒子在較低濃度下就具有較好的抑瘤效果。 

【文章來源】：廈門大學(xué)福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：87 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１被批準(zhǔn)用于臨床的鉑類藥物的分子結(jié)構(gòu)及上市時(shí)間一覽［７］

１．３．１順ｆ白的作用機(jī)理??順鉑以ＤＮＡ為作用靶點(diǎn)，通過與ＤＮＡ結(jié)合形成加合物，影響ＤＮＡ正常的??復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死來達(dá)到抗腫瘤的效果，如圖１．２所示。整??個(gè)過程分為四步：??Ｈ３Ｎ?Ｃｌ??Ｘ??Ｈ３Ｎ’?Ｃｌ??［Ｃｉ＊］?＝?ｉ〇４ｍＭ?（ｂｌｏｏｄ）?Ｐｌａｓｍａ?ｍｅｍｂｒａｎｅ??［Ｃｌ?］?＝?４－１０?ｍＭ?（ｃｙｔｏｐｌａｓｍ）?—一??Ｖ??Ｉ?（ｉｉ）?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ?ｂｉｎｄｓ?ａｔ?Ｎ７?ＮＨ３??＿?＼－Ｈ－ｏ?＇？；?系?Ｐｔ＂＂￣ＮＨ３??、（一?２：?２?總＋＾Ｐｙ?為??Ｈ＂?〇Ｈ２?八之〃?級(jí)??Ｃ－Ｇ?ＤＮＡ?Ｂａｓｅ?Ｐａｉｒ?１，２－ｄ（ＧｐＧ）?ｉｎｔｒａｓｔｒａｎｄ?ａｄｄｕｃｔ??（ｍａｊｏｒ?ｐｒｏｄｕｃｔ）??圖１．２順鉑作用機(jī)理示意圖１６］。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ?丨６丨．??第一步：細(xì)胞攝取。順鈾進(jìn)入人體后，主要通過被動(dòng)擴(kuò)散１１４１和膜蛋白介導(dǎo)??的主動(dòng)運(yùn)輸兩種方式被細(xì)胞攝取。前種方式具有濃度依賴性且不隨順鉑濃度??增加而飽和［１６—１７］；后種方式中，銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ＣＴＲ－１起到重要作用［１８］。??第二步：順鉑的活化。血液中氯離子的濃度較高（約１００ｍＭ），順鉑可以保??持完整的分子結(jié)構(gòu)；而細(xì)胞內(nèi)氯離子的濃度很低（低于２０ｍＭ），順鉑一旦進(jìn)入??細(xì)胞，兩個(gè)氯離子配體很快被水分子取代，形成水合陽離子（［Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ（Ｈ２０）］＋??或［Ｐｔ（ＮＨ３）２（Ｈ２０）２］２＋）

比約２５％），ｌ，３－ｄ（ＧｐＴｐＧ）鏈內(nèi)加合物（占比約５％－１０％）；第二類，與ＤＮＡ雙??鏈上兩個(gè)鳥嘌呤配位形成鏈間加合物；第三類，ＤＮＡ－Ｐｔ－蛋白質(zhì)三元加合物。三??類加合物的結(jié)構(gòu)如圖１．３所示％２２］，其中，鏈內(nèi)加合物所占比重最大，是產(chǎn)生細(xì)??胞毒性的主要原因［＆２４］。??圖１．３順鉑－ＤＮＡ加合物示意圖。Ａ，ｌ，２－ｄ（ＧｐＧ）鏈內(nèi)加合物；Ｂ，?ｌ，３－ｄ（ＧｐＴｐＧ）??鏈內(nèi)加合物；Ｃ，鏈間加合物；Ｄ，ＤＮＡ－Ｐｔ－蛋白質(zhì)三元加合物［２５］。??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ｔｙｐｅ?ｏｆ?ａｄｄｕｃｔｓ?ｆｏｒｍｅｄ?ｉｎ?ｔｈｅ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｃｉｓｐｌａｔｉｎ?ｗｉｔｈ?ＤＮＡ．?Ａ，??１，２－ｉｎｔｒａｓｔｒａｎｄ?ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋ；?Ｂ，?１，３－ｉｎｔｒａｓｔｒａｎｄ?ｃｒｏｓｓｌｉｎｋ；?Ｃ，?ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ?ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋ；Ｄ，??ｐｒｏｔｅｉｎ－ＤＮＡ?ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋ［２５ｌ??第四步：ＤＮＡ損傷導(dǎo)致細(xì)胞死亡。形成順鉑－ＤＮＡ加合物后，ＤＮＡ結(jié)構(gòu)被??破壞，若細(xì)胞不能在一些特定蛋白的作用下識(shí)別并修復(fù)這些ＤＮＡ損傷，如高遷??移率族蛋白１和２?（ＨＭＧ１、ＨＭＧ２）、核苷酸切除修復(fù)（ＮＥＲ）蛋白、錯(cuò)配修復(fù)??ＣＭＭＲ）蛋白等［２６－２７］，那么ＤＮＡ復(fù)制、轉(zhuǎn)錄將無法正常進(jìn)行，細(xì)胞周期被阻??斷

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]順鉑耐藥的分子機(jī)制[J]. 郗照勇,劉揚(yáng)中.  中國科學(xué):化學(xué). 2014(04)



本文編號(hào)：3369945