本論文綜合運(yùn)用傳統(tǒng)藥物化學(xué)設(shè)計(jì)理論和現(xiàn)代有機(jī)合成技術(shù),對(duì)天然產(chǎn)物小檗堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,設(shè)計(jì)合成了四氫小檗堿類化合物,并測(cè)定評(píng)價(jià)了其體外降脂活性。同時(shí),還開展了金屬鎳催化氨基酸導(dǎo)向高選擇性單取代芳基化反應(yīng)的方法學(xué)研究。論文的第一章是降脂類藥物以及人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）抑制劑的研究進(jìn)展。高血脂癥已經(jīng)成為威脅全球人類健康的重大疾病之一,同時(shí)會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥,也是導(dǎo)致心血管病的主要因素。他汀類藥物是目前臨床上最常使用的降血脂藥物,但臨床研究表明,他汀類藥物并非對(duì)所有高血脂患者都具有降脂效果,而且高劑量的他汀類藥物會(huì)導(dǎo)致橫紋肌溶解和肝臟損傷。因此,研發(fā)安全有效的新型降脂藥物受到人們的廣泛關(guān)注。PCSK9是近年來開發(fā)的新型降脂靶點(diǎn),它通過與低密度脂蛋白受體（LDL-R）作用影響人體對(duì)低密度脂蛋白（LDL）的代謝。PCSK9抑制劑可以抑制PCSK9與LDL-R的結(jié)合,促進(jìn)LDL的代謝,達(dá)到降低血脂水平的作用效果。目前上市的PCSK9抑制劑均為單克隆抗體類藥物,價(jià)格昂貴且需靜脈給藥。因此,開發(fā)安全有效的口服小分子PCSK9抑制劑具有重要的研究意義。論文的第二章是四氫小檗堿... 

【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

【文章頁數(shù)】：114 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

全球心血管疾病死亡率

圖 1.2 脂質(zhì)代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1.2 高血脂治療藥物1.2.1 促進(jìn)體內(nèi)脂類代謝類（1）促過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-α）表達(dá)藥物PPAR-α是過氧化物酶體增殖物激活受體家族中的一員，主要在肝臟中表達(dá)，在脂肪酸代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化以及膽固醇代謝過程中起著重要的作用。貝特類藥物是 PPAR-α的外源性配體，能有效降低人體內(nèi)甘油三酯（TG）的水平（圖 1.3）。但是該類藥物降低 LDL-C 水平的效果較差，臨床上若與他汀類藥物聯(lián)用會(huì)增加出現(xiàn)肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。目前常用的貝特類藥物主要包含苯扎貝特、非諾貝特和氯貝特等[8-10]。

圖 1.2 脂質(zhì)代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1.2 高血脂治療藥物1.2.1 促進(jìn)體內(nèi)脂類代謝類（1）促過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-α）表達(dá)藥物PPAR-α是過氧化物酶體增殖物激活受體家族中的一員，主要在肝臟中表達(dá)，在脂肪酸代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化以及膽固醇代謝過程中起著重要的作用。貝特類藥物是 PPAR-α的外源性配體，能有效降低人體內(nèi)甘油三酯（TG）的水平（圖 1.3）。但是該類藥物降低 LDL-C 水平的效果較差，臨床上若與他汀類藥物聯(lián)用會(huì)增加出現(xiàn)肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。目前常用的貝特類藥物主要包含苯扎貝特、非諾貝特和氯貝特等[8-10]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3307501