目的:天然苷類是近年來興起的天然兩親性載體材料,具有毒性低,生物降解性好等優(yōu)勢,且其分子結(jié)構(gòu)內(nèi)無重復(fù)結(jié)構(gòu)單元,無需經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾,即可利用其在水中的兩親性性質(zhì)對(duì)難溶性藥物進(jìn)行包載,制備納米膠束載藥系統(tǒng)。本研究選取五種天然苷類甘草酸（GA）、甜菊糖苷（STE）、人參皂苷Rb1（Rb1）、黃芩苷（Bai）和橙皮苷（Hes）作為載體材料制備載紫杉醇（PTX）納米膠束給藥系統(tǒng),并利用五種天然苷類本身具有的抗腫瘤活性,以期達(dá)到改善紫杉醇生物利用度,降低紫杉醇的毒副作用,提高紫杉醇對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用的目的。方法:采用溶劑揮發(fā)法制備五種苷類載紫杉醇納米膠束,單因素考察載體材料的用量、紫杉醇的用量、有機(jī)相的種類、有機(jī)相的用量和水相的用量對(duì)納米膠束的影響,選擇最優(yōu)制備工藝。對(duì)五種苷類載紫杉醇納米膠束進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括粒徑、PDI、電位、包封率、載藥量、穩(wěn)定性試驗(yàn)、體外溶血實(shí)驗(yàn)、體外釋放實(shí)驗(yàn)和臨界膠束濃度測定。采用MTT法考察GA、STE、Rb1、Bai、Hes空白膠束對(duì)人正常肝細(xì)胞L-02的增殖抑制作用;GA-PTX、STE-PTX、Rb1-PTX、Bai-PTX和Hes-PTX載藥膠束對(duì)人正常... 

【文章來源】：河南大學(xué)河南省

【文章頁數(shù)】：119 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

膠束在水溶液中的形成原理

以天然苷類為載體的紫杉醇膠束的構(gòu)建及其抗腫瘤作用研究6圖1-2PEG-PLA載體材料的結(jié)構(gòu)NK105是日本Nanocarrier公司開發(fā)的紫杉醇聚合物膠束，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是以聚乙二醇-聚天冬氨酸(PEG-P(Asp))為載體材料對(duì)紫杉醇進(jìn)行包載，膠束粒徑約為85nm，紫杉醇載藥量為23±2.61%，穩(wěn)定性較高，在體內(nèi)被血液稀釋后依然能保持膠束形狀。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，NK105膠束組的藥時(shí)曲線下面積和最大血藥濃度分別是紫杉醇原藥組的11倍和3倍，在腫瘤組織中，NK105膠束的半衰期是原藥組的4-6倍。Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：NK105的耐受劑量為180mg/m-2，隨著劑量的增大，患者并未出現(xiàn)毒性反應(yīng)和溶血反應(yīng)。NK105膠束進(jìn)入人體后主要分布在血液中，只有小部分存在組織細(xì)胞中[43]。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：患者在注射NK105后，生存延長期為306d[44]。圖1-3PEG-P（Asp）載體材料的結(jié)構(gòu)廣東眾生藥業(yè)注射用多西他賽聚合物膠束以甲氧基聚乙二醇-聚D,L丙交酯(mPEG-PDLLA)聚合物為載體，對(duì)多西他賽(DTX)進(jìn)行包載。膠束平均粒徑為16nm，HPLC法測量DTX載藥量為15±0.96%。MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，低濃度DTX-PM與原藥組相比，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷作用，高濃度DTX-PM與原藥組相比對(duì)細(xì)胞的抑制作用沒有差異。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)顯示，膠束組入胞速度較快且能進(jìn)入細(xì)胞核[45]。圖1-4mPEG-PDLLA載體材料的結(jié)構(gòu)SP1049C是加拿大Supratek公司制備的以PluronicsL61和F127為載體材料的阿霉素膠束，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，作為克服腫瘤的多藥耐藥新型靶向制劑，SP1049C有望成為第一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤納米膠束制劑。Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：SP1049C的最大耐受劑量為70mg/m-2，出現(xiàn)骨髓抑制的劑量為90mg/m-2。與傳統(tǒng)的

以天然苷類為載體的紫杉醇膠束的構(gòu)建及其抗腫瘤作用研究6圖1-2PEG-PLA載體材料的結(jié)構(gòu)NK105是日本Nanocarrier公司開發(fā)的紫杉醇聚合物膠束，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是以聚乙二醇-聚天冬氨酸(PEG-P(Asp))為載體材料對(duì)紫杉醇進(jìn)行包載，膠束粒徑約為85nm，紫杉醇載藥量為23±2.61%，穩(wěn)定性較高，在體內(nèi)被血液稀釋后依然能保持膠束形狀。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，NK105膠束組的藥時(shí)曲線下面積和最大血藥濃度分別是紫杉醇原藥組的11倍和3倍，在腫瘤組織中，NK105膠束的半衰期是原藥組的4-6倍。Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：NK105的耐受劑量為180mg/m-2，隨著劑量的增大，患者并未出現(xiàn)毒性反應(yīng)和溶血反應(yīng)。NK105膠束進(jìn)入人體后主要分布在血液中，只有小部分存在組織細(xì)胞中[43]。Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：患者在注射NK105后，生存延長期為306d[44]。圖1-3PEG-P（Asp）載體材料的結(jié)構(gòu)廣東眾生藥業(yè)注射用多西他賽聚合物膠束以甲氧基聚乙二醇-聚D,L丙交酯(mPEG-PDLLA)聚合物為載體，對(duì)多西他賽(DTX)進(jìn)行包載。膠束平均粒徑為16nm，HPLC法測量DTX載藥量為15±0.96%。MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，低濃度DTX-PM與原藥組相比，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷作用，高濃度DTX-PM與原藥組相比對(duì)細(xì)胞的抑制作用沒有差異。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)顯示，膠束組入胞速度較快且能進(jìn)入細(xì)胞核[45]。圖1-4mPEG-PDLLA載體材料的結(jié)構(gòu)SP1049C是加拿大Supratek公司制備的以PluronicsL61和F127為載體材料的阿霉素膠束，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，作為克服腫瘤的多藥耐藥新型靶向制劑，SP1049C有望成為第一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤納米膠束制劑。Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：SP1049C的最大耐受劑量為70mg/m-2，出現(xiàn)骨髓抑制的劑量為90mg/m-2。與傳統(tǒng)的

【參考文獻(xiàn)】：
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碩士論文
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本文編號(hào)：3282169