二苯基嘧啶類化合物（DPPYs）因其特有的骨架結(jié)構(gòu)能與癌細(xì)胞中的多種靶點(diǎn)結(jié)合,其中很多化合物還具有活性高、選擇性好和抗突變株能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),多個(gè)化合物處于臨床研究中,代表性藥物奧希替尼已于2015年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市且很快成為"重磅炸彈藥物"。根據(jù)不同的靶點(diǎn)將該類化合物分為六類,綜述了國(guó)內(nèi)外DPPYs的抗癌活性研究進(jìn)展。對(duì)于具有多靶點(diǎn)活性的部分化合物,將其歸類到靶點(diǎn)研究最為深入的抑制劑中。DPPYs在抗癌藥物研究中前景廣闊,值得關(guān)注。 

【文章來(lái)源】：武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào). 2020,42(02)

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DPPYs的結(jié)構(gòu)特征

基于化合物1和2的結(jié)構(gòu)特征，2011年美國(guó)Cephalon制藥公司Eugen等[10]經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾得到了具有較好ALK抑制活性的化合物3（圖2,IC50=4 nmol/L）。在10μmol/L的濃度下對(duì)64種受體進(jìn)行活性篩選發(fā)現(xiàn)化合物3僅對(duì)其中的一種受體存在脫靶效應(yīng)，顯示出很高的選擇性。大鼠和小鼠體內(nèi)活性研究結(jié)果表明，化合物3的口服生物利用度較高，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)97.2%，并且能明顯抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，這一系列數(shù)據(jù)表明該化合物具有很好的成藥性�；诖搜芯拷Y(jié)果，該公司2012年又報(bào)道通過(guò)對(duì)4位取代苯胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)替換得到了一系列高效、低毒和高選擇性的ALK抑制劑[11]。為了克服某些化合物體內(nèi)代謝穩(wěn)定性問(wèn)題，他們通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化最終得到化合物4[12](CEP-37440，圖2）。該化合物代謝穩(wěn)定性好、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，體外抗變異株活性高，但它表現(xiàn)出了與ALK同等強(qiáng)度的FAK(IC50=2 nmol/L）抑制活性。目前對(duì)該化合物的實(shí)體瘤臨床Ⅰ期研究已成功完成。同在2012年，Cephalon制藥公司的Breslin等又在專利[13]中報(bào)道了一類將嘧啶環(huán)2,4位取代苯環(huán)連接關(guān)環(huán)的大環(huán)類ALK抑制劑，其代表性化合物5（如圖2所示）對(duì)ALK和FAK都具有納摩爾級(jí)別活性，對(duì)兩面神激酶和IR的活性在微摩爾級(jí)別。2 FAK抑制劑

2017年，大連醫(yī)科大學(xué)馬曉東研究組[17-19]對(duì)TAE226進(jìn)行了較多的合理結(jié)構(gòu)改造。首先，他們對(duì)TAE226嘧啶環(huán)的2位取代苯胺的4位取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)替換，將嗎啉環(huán)替換為磺酰基連接的4-氟苯基得到了化合物9[17]（圖3）。雖然該化合物沒(méi)有顯示出優(yōu)于TAE226的抑制FAK活性（IC50=86.7 nmol/L），但它對(duì)NSCLC的雙突變株、PC和B細(xì)胞淋巴瘤（B cell lymphoma,BCL）都顯示出較好的體外細(xì)胞抑制活性（IC50=0.53～3.71μmol/L），值得一提的是它在10μmol/L的濃度下能誘導(dǎo)87.3%的PC細(xì)胞凋亡�；诖私Y(jié)果，該課題組2019年又報(bào)道了在嗎啉環(huán)與右翼苯環(huán)之間插入氨基乙�；鸵阴；玫降膬深惢钚暂^好的化合物，其代表性化合物10[18]（圖3,IC50=1.3 nmol/L）和11[19]（圖3,IC50=5.17 nmol/L）不僅對(duì)FAK的活性略優(yōu)于先導(dǎo)化合物TAE226并且還對(duì)多種其它癌細(xì)胞顯示出微摩爾甚至亞微摩爾級(jí)別的抑制活性。這些結(jié)構(gòu)改造表明，2位的取代苯胺的對(duì)位具有較好的耐受性，并且適當(dāng)?shù)馗淖冞B接基還可能得到多靶點(diǎn)抑制劑。3 EGFR抑制劑

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]小分子石蒜堿抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[J]. 馬徐民,田鳳,胡美純,王華.  武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào). 2019(04)
[2]間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展[J]. 孫丹彤,侯和磊,張曉春.  中國(guó)新藥雜志. 2019(02)
[3]抑制PI3K信號(hào)通路的抗腫瘤天然藥物研究進(jìn)展[J]. 宋艷玲,韓鵬敏,杜新春,劉曉娟.  現(xiàn)代藥物與臨床. 2017(06)



本文編號(hào)：3275580