目的設(shè)計(jì)和合成系列2-芳基-4-（反式-4-羥基環(huán)己胺基）-5-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物,并測(cè)試其Mer酪氨酸激酶（MerTK）抑制活性和腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性。方法以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（1）為起始原料,經(jīng)碘代、對(duì)甲苯磺酰基（Ts）保護(hù)、親核取代、Stille偶聯(lián)、雙鍵還原、Suzuki偶聯(lián)和脫Ts保護(hù)共7步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。采用Kinase-Glo發(fā)光法來(lái)檢測(cè)化合物的MerTK抑制活性。采用CCK8或SRB法,檢測(cè)化合物對(duì)MV-4-11和A549、MDA-MB-231、KB、KB-vin腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性。使用軟件DS3.0對(duì)MerTK和化合物6h進(jìn)行分子對(duì)接研究。結(jié)果合成目標(biāo)化合物9個(gè),結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR和MS確證�；衔�6h顯示出一定的MerTK抑制活性,IC50值為（6.7±0.3）μmol/L。該化合物對(duì)MV-4-11細(xì)胞增殖也顯示出一定的選擇性抑制活性,GI50值為（6.6±1.1）μmol/L,其對(duì)MV-4-11細(xì)胞的抑制作用比對(duì)其他所試細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)約3～6倍。分子對(duì)接顯示,6h作用于MerTk的UNC569結(jié)合位點(diǎn)與... 

【文章來(lái)源】：國(guó)際藥學(xué)研究雜志. 2020,47(05)北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：8 頁(yè)

【部分圖文】：

代表性Mer酪氨酸激酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

設(shè)計(jì)化合物的合成路線（圖3）為：以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（1）為起始原料，與N-碘代丁二酰亞胺（NIS）在室溫下發(fā)生碘代反應(yīng)得到2,4-二氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，并經(jīng)對(duì)甲苯磺酰氯（Ts Cl）保護(hù)生成化合物2；然后與反式-4-氨基環(huán)己醇發(fā)生親核取代反應(yīng)生成化合物3；進(jìn)一步與四乙烯基錫通過(guò)Stille偶聯(lián)反應(yīng)生成化合物4；再將其雙鍵還原得到關(guān)鍵中間體5；最后與取代苯基硼酸試劑經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、超聲下脫Ts保護(hù)得到目標(biāo)化合物6。圖3 目標(biāo)化合物的合成路線

目標(biāo)化合物的合成路線


本文編號(hào)：3271611