三萜類化合物廣泛存在于自然界中,因其具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性而受到廣泛關(guān)注。而天然三萜中的齊墩果酸、熊果酸、甘草酸和白樺酸等化合物都表現(xiàn)出較好的抗病毒活性。本文綜述了以四環(huán)三萜和五環(huán)三萜為主的三萜類化合物及其衍生物在抗病毒活性方面的研究進展,重點介紹了其抗艾滋病毒、抗流感病毒、抗冠狀病毒和抗乙肝/丙肝病毒的構(gòu)效關(guān)系及其作用機制,以期為設(shè)計和開發(fā)新型的抗病毒分子結(jié)構(gòu)提供參考。 

【文章來源】：化工學(xué)報. 2020,71(09)北大核心EICSCD

【文章頁數(shù)】：31 頁

【部分圖文】：

四環(huán)三萜和五環(huán)三萜的代表性骨架

病毒是引發(fā)人類疾病和威脅生命健康的主要原因之一，根據(jù)mRNA生成機制不同可分為DNA病毒、RNA病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒。其中，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）、流感病毒（influenza virus）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）、冠狀病毒（coronavirus）、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus,RSV）、人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）和單純皰疹病毒（herpes simplex virus,HSV）等是容易造成全球流行性疾病的病原體。截止到2016年，已有90多種抗病毒藥物被批準(zhǔn)用于臨床，表1列舉了部分常用的抗病毒藥物。這些藥物通過抑制病毒感染過程中的不同階段（包括病毒的滲透、脫殼、合成核酸、將DNA整合進入宿主的基因組、結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)和組裝、病毒從宿主中釋放以及成熟），以達(dá)到抗病毒的效果[12-13]。藥渡公司統(tǒng)計2018年全球抗病毒市場規(guī)模超過550億美元，其中抗HIV為300多億美元，抗肝炎市場為195億美元。突發(fā)高傳染性病毒感染引發(fā)的大流行疾病可造成較高的死亡率，如由2019新型冠狀病毒2019-nCoV（后命名為SARS-CoV-2）引發(fā)的肺炎，截止到2020年5月2日，全球確認(rèn)感染已超過330萬，累計死亡超過23萬例，截止到2020年8月8日，全球累計病例已迅速攀升至1946萬，累積死亡超過72萬例，且病毒的突變率較高易導(dǎo)致耐藥病毒株的出現(xiàn)，需要不斷開發(fā)出新的抗病毒藥物。三萜類化合物不僅能夠在病毒復(fù)制早期抑制病毒的吸附和侵入宿主細(xì)胞，還可以在病毒侵染細(xì)胞后抑制其復(fù)制或成熟的過程，從而能有效保護宿主細(xì)胞免受病毒感染[14]。截至目前，尚未有具有抗病毒作用的三萜類藥物上市，只有Bevirimat（編號曾為PA-457、BVM、DSB）、RPR103611、BMS-955176（后來編號為GSK-3532795）、GSK-2838232、MPC-9055（未公布結(jié)構(gòu)）、ME3738（圖2）進入到臨床試驗階段，除了GSK-2838232正處于臨床IIb期外，其他的幾個均已被終止發(fā)展[6]。本文將對三萜類化合物抗病毒作用的構(gòu)效關(guān)系及其作用機制進行簡要綜述，重點介紹其對艾滋病毒、流感病毒、冠狀病毒和乙肝/丙肝病毒的活性和作用機制，為三萜類抗病毒藥物的設(shè)計和開發(fā)提供參考。1 三萜抗HIV的構(gòu)效關(guān)系與作用機制

HIV是一種具有包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，其病毒顆粒由兩個單鏈RNA基因組、逆轉(zhuǎn)錄酶（RTase）和整合酶組成。其包膜包含gp120和gp41兩種糖蛋白（gp120和gp41由前體蛋白gp160被蛋白酶切割而得），gp41是跨膜蛋白，gp120位于表面，它們在病毒傳播過程中與宿主CD4+受體結(jié)合而進入宿主細(xì)胞；包膜內(nèi)側(cè)是蛋白p17形成的球形基質(zhì)以及蛋白p24形成的錐形衣殼，病毒的基因組和酶處于衣殼內(nèi)部[15]。HIV主要通過血液和體液傳播，可分為HIV-1和HIV-2兩種亞型，HIV-2的致病性要比HIV-1低得多，并且其分布范圍受到限制[16]。疫苗的研發(fā)受制于HIV病毒的變異以及病毒潛伏期等問題，以至于目前仍然沒有有效的HIV疫苗[17-18]�？笻IV藥物的分子靶標(biāo)涉及HIV生命周期中的許多關(guān)鍵步驟，從病毒吸附宿主細(xì)胞開始，細(xì)胞蛋白、CD4+和趨化因子受體是HIV進入細(xì)胞的關(guān)鍵因素；與受體結(jié)合后，病毒通過膜融合進入細(xì)胞；隨后在細(xì)胞中脫殼，并將其RNA基因組逆轉(zhuǎn)錄為DNA；后續(xù)還有核易位、染色體整合、RNA轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)合成、病毒裝配、病毒后代出芽和成熟。根據(jù)藥物對HIV作用部位的不同，可分為：進入階段抑制劑（阻斷HIV吸附或膜融合）、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、成熟階段抑制劑和雙功能抑制劑五種類型[19-20]。五環(huán)三萜類化合物存在多個位置可用于側(cè)鏈修飾，如C-3、C-17和C-28，其修飾結(jié)果可使化合物的抗病毒活性和選擇性得到大幅度提高。1.1 齊墩果烷型三萜抗HIV的構(gòu)效關(guān)系與作用機制

【參考文獻】：
期刊論文
[1]基于五環(huán)三萜先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的抗病毒抑制劑研究進展[J]. 肖蘇龍,王晗,王琪,韓旭,徐仁洋,孟坤,田振宇,張禮和,周德敏.  中國科學(xué):化學(xué). 2015(09)
[2]馬鈴薯三糖熊果酸衍生物抑制H5N1流感病毒進入靶細(xì)胞[J]. 宋高鵬,申新田,黎奕斌,鄭宇珊,熊平,劉叔文.  南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報. 2015(06)
[3]甘草屬植物中三萜類化合物的抗病毒作用研究進展[J]. 蒲潔瑩,何莉,吳思宇,張萍,黃曦.  病毒學(xué)報. 2013(06)
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本文編號：3258024