糖尿病近年來被認(rèn)為是影響全球主要的健康問題,其主要分為1型和2型糖尿病,其中2型糖尿病人數(shù)占絕大部分,主要特征是胰腺中分泌胰島素不足引起的血液中葡萄糖含量異常（高血糖）,極易引起嚴(yán)重的心腦血管疾病。目前還未發(fā)現(xiàn)能徹底根治糖尿病的藥物,因此降低血糖仍是控制糖尿病的有效手段。市場(chǎng)上傳統(tǒng)降糖藥物在長(zhǎng)期使用以后都出現(xiàn)了不同程度的副作用,本文中所涉及的G蛋白偶聯(lián)受體119因具有促進(jìn)GLP-1釋放和直接促進(jìn)胰島素分泌的雙重作用,已作為2型糖尿病降糖藥物的新型靶點(diǎn)之一,在降糖方面具有很大的優(yōu)勢(shì)和發(fā)展前景。前期研究發(fā)現(xiàn)母核為5-硝基嘧啶結(jié)構(gòu)的化合物具有很強(qiáng)的GPR119激動(dòng)活性,但硝基在體內(nèi)代謝過程中易產(chǎn)生肝毒性,因此本課題主要是對(duì)硝基嘧啶母核結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,得到一系列新型稠雜嘧啶環(huán)體系的GPR119激動(dòng)劑。依據(jù)構(gòu)效關(guān)系研究（SAR）,基于片段藥物設(shè)計(jì)理論,設(shè)計(jì)嘧啶并嘧啶、二氫環(huán)戊烯并嘧啶和四氫喹唑啉并嘧啶為母核結(jié)構(gòu),保留活性片段構(gòu)象限制的endo-氮雜雙環(huán)為頭部藥效團(tuán),取代的含氟的苯胺為尾部藥效團(tuán),共得出28個(gè)新型目標(biāo)化合物,按照相應(yīng)的設(shè)計(jì)路線和化學(xué)反應(yīng)條件對(duì)其進(jìn)行合成,并通過核磁共振氫譜和液質(zhì)聯(lián)用色... 

【文章來源】：江西中醫(yī)藥大學(xué)江西省

【文章頁數(shù)】：95 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

GPR119激動(dòng)劑的作用機(jī)制Fig.1ActionmechanismofGPR119agonist

稠雜嘧啶類 GPR119 完全激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)、合成及其抗 2 型糖尿病的活性研究基嘧啶；保留之前的活性側(cè)鏈基團(tuán)，尾部引入對(duì)甲磺�；桨纷鳛� 2-氟-酰苯氨基部分的同系物；頭部片段引入不同位置橋環(huán)體系和 1-Boc-4-氨基哌研究這兩種構(gòu)象對(duì) GPR119 激動(dòng)活性的影響（圖 1-1）。

圖 1-2 橋環(huán)中間體的合成過程Fig.1-2 Synthetic of bridge ring Intermediates 尾部苯胺片段的合成方法根據(jù)化合物 1 活性關(guān)系研究顯示，氟取代苯胺具有更好的激動(dòng)活性，因此，將繼續(xù)保留其藥效基團(tuán)，并引入對(duì)甲砜基苯胺作為臨氟對(duì)砜基苯胺部分的同，來考察氟原子對(duì)其激動(dòng)活性的影響。以 2-氟-4-碘苯胺為起始物料，與氰銅（CuCN）進(jìn)行取代反應(yīng)，得到中間體 2-氟-4-氰基苯胺（11）�；衔� 1012 的合成路線相似，將原料中碘通過硫、碘化亞銅和碳酸鉀條件將其置換為最后甲基化得到中間體 20 和 21，經(jīng)間氯過氧苯甲酸氧化取得中間體 10 和合成路線見圖 1-3。


本文編號(hào)：3246323