目的尋找可以克服由于糖皮質(zhì)激素（GR）高表達(dá)造成的現(xiàn)有抗雄激素治療藥物耐藥問題的化合物分子。方法構(gòu)建雙熒光素酶報告系統(tǒng)檢測模型評價化合物對雄激素受體（AR）與GR的轉(zhuǎn)錄活性影響,進(jìn)行基于AR拮抗劑分子共同特征藥效團(tuán)模型和基于GR蛋白晶體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選,對虛擬篩選得到的化合物分子進(jìn)行初步活性評價,驗證先導(dǎo)物分子的AR與GR轉(zhuǎn)錄抑制活性、耐藥性前列腺癌細(xì)胞的增殖抑制活性。結(jié)果成功構(gòu)建可用來評價化合物對AR與GR轉(zhuǎn)錄活性影響情況的雙熒光素酶報告系統(tǒng),通過虛擬篩選與活性檢測得到了化合物分子G8,G8可以抑制AR與GR雙靶點轉(zhuǎn)錄活性,抑制GR高表達(dá)的恩雜魯胺耐藥細(xì)胞22Rv1的增殖。結(jié)論證實了通過理性藥物設(shè)計與生物篩選模型篩選得到的化合物G8,可以克服由于GR高表達(dá)造成的現(xiàn)有抗雄激素治療藥物耐藥問題,具有潛在的臨床應(yīng)用價值。 

【文章來源】：中國醫(yī)藥生物技術(shù). 2020,15(04)

【文章頁數(shù)】：6 頁

【部分圖文】：

AR與GR轉(zhuǎn)錄活性評價模型的構(gòu)建

AR與GR雙靶點拮抗劑G8的分子結(jié)構(gòu)

晚期去勢抵抗前列腺癌患者在接受抗雄激素治療過程中，耐藥性問題一直是制約患者生存期的重要因素。為了克服由于GR高表達(dá)造成的抗雄激素治療耐藥性問題，我們通過理性藥物設(shè)計方法，首先利用目前已有的AR拮抗劑分子，構(gòu)建了基于分子共同特征的藥效團(tuán)模型，隨后我們開展了基于AR拮抗劑分子共同特征藥效團(tuán)模型的虛擬篩選以及基于GR蛋白結(jié)構(gòu)的對接篩選，從篩選得到的分子中，我們挑選了部分結(jié)構(gòu)較新穎的分子進(jìn)行了活性初篩，初步確定了化合物G8為候選分子。隨后的實驗證明，通過同時阻斷AR與GR的轉(zhuǎn)錄活性，G8可以抑制GR高表達(dá)造成的恩雜魯胺耐藥性前列腺癌細(xì)胞的增殖活性，為后續(xù)開發(fā)AR與GR雙靶點拮抗劑治療耐藥性前列腺癌提供了結(jié)構(gòu)先導(dǎo)物。圖4 G8對去勢抵抗前列腺癌細(xì)胞22Rv1細(xì)胞的增殖抑制活性


本文編號：3227712