硫酸化（Sulfation）是人體內(nèi)主要的共軛途徑之一,它們是由胞漿磺基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase,SULT）超家族成員催化的重要Ⅱ期反應(yīng),在人體代謝中具有重要作用。本文總結(jié)了目前人體內(nèi)存在的13種SULT的組織分布和功能的相關(guān)信息,并結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道,綜述了SULT在幾種臨床藥物代謝中的影響與作用,期待為今后的藥物研發(fā)和臨床研究提供一定的幫助。 

【文章來(lái)源】：生理科學(xué)進(jìn)展. 2020,51(05)北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：6 頁(yè)

【部分圖文】：

三種SULT的X射線晶體結(jié)構(gòu)(PDB獲取)

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)是最常用的雌激素受體(ER)拮抗劑之一，由于三分之二左右的乳腺癌是ER陽(yáng)性的，他莫昔芬通常用作輔助內(nèi)分泌療法來(lái)治療患有ER陽(yáng)性乳腺癌的病人，近50年來(lái)已幫助數(shù)百萬(wàn)名女性改善了病情，使死亡率降低了31%[20]。SULT1A1催化多種酚類(lèi)和雌激素化合物的硫酸化，包括他莫昔芬的活性代謝產(chǎn)物4-羥基他莫昔芬(4-Hydroxytamoxifen,4-OH TAM)和α-羥基他莫昔芬(α-Hydroxytamoxifen，α-OH TAM)等[21,22]，如圖2所示。早期的藥物遺傳學(xué)研究觀察到SULT1A1*1/*2基因型與他莫昔芬治療患者的預(yù)后相關(guān)(Nowell等．2002)。研究發(fā)現(xiàn)，在他莫昔芬治療的患者中，這些對(duì)SULT1A1*2低活性等位基因純合的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)大約是SULT1A1*1等位基因純合子或雜合子(SULT1A1*1/*2)的3倍;而在未接受他莫昔芬治療的患者中，存活率與SULT1A1基因型之間并無(wú)關(guān)聯(lián)。該結(jié)果是因?yàn)楦吡蛩峄钚詴?huì)增加4-OH TAM的消耗，改變了他莫昔芬的生物利用度，從而對(duì)其療效產(chǎn)生影響。他莫昔芬還可以被SULT生物活化為活性代謝物。TAM被細(xì)胞色素P450 3A4羥基化生成α-OH TAM，然后經(jīng)羥基類(lèi)固醇磺基轉(zhuǎn)移酶SULT2A1硫酸化，并與DNA中的鳥(niǎo)嘌呤殘基發(fā)生反應(yīng)，最終形成α-(N2-脫氧鳥(niǎo)苷基) TAM加合物(圖3)。該TAM-DNA加合物能夠促進(jìn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G→T顛換，而且，在用TAM治療的婦女的子宮內(nèi)膜組織中，經(jīng)常在K-ras基因的密碼子12處檢測(cè)到相同的突變。TAM-DNA加合物如果不快速修復(fù)，可能會(huì)起到引發(fā)劑的作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展(Kim等．2004)。所以，這也解釋了與他莫昔芬治療相關(guān)的子宮內(nèi)膜增生和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加(Andersson等．2010)。

他莫昔芬還可以被SULT生物活化為活性代謝物。TAM被細(xì)胞色素P450 3A4羥基化生成α-OH TAM，然后經(jīng)羥基類(lèi)固醇磺基轉(zhuǎn)移酶SULT2A1硫酸化，并與DNA中的鳥(niǎo)嘌呤殘基發(fā)生反應(yīng)，最終形成α-(N2-脫氧鳥(niǎo)苷基) TAM加合物(圖3)。該TAM-DNA加合物能夠促進(jìn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G→T顛換，而且，在用TAM治療的婦女的子宮內(nèi)膜組織中，經(jīng)常在K-ras基因的密碼子12處檢測(cè)到相同的突變。TAM-DNA加合物如果不快速修復(fù)，可能會(huì)起到引發(fā)劑的作用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展(Kim等．2004)。所以，這也解釋了與他莫昔芬治療相關(guān)的子宮內(nèi)膜增生和癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加(Andersson等．2010)。(二) SULT與奈韋拉平

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]磺基轉(zhuǎn)移酶SULT在疾病中的作用[J]. 梁健,王歡,付常振,武官敏,陳麗姍,韓曉菲.  生理科學(xué)進(jìn)展. 2019(05)



本文編號(hào)：3210049