藥物的安全、有效是貫穿藥物研發(fā)和臨床使用的核心環(huán)節(jié),藥物的毒性也是上市藥物召回的最直接原因,因而新藥開發(fā)早期的毒性研究是藥物成功上市的關(guān)鍵影響因素。近年來,模式生物斑馬魚已經(jīng)成為藥物毒性篩選和評價(jià)的首選模型。隨著研究的不斷深入,研究發(fā)現(xiàn)斑馬魚魚體對藥物吸收的差異性直接影響毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果,因而需要在斑馬魚毒性實(shí)驗(yàn)的同時(shí)對斑馬魚魚體內(nèi)藥物含量進(jìn)行監(jiān)測從而進(jìn)行全面的毒性分析和評價(jià)。本研究旨在建立并提供靈敏、有效的LC-MS/MS輔助評價(jià)體系,研究斑馬魚體內(nèi)藥物的毒性與吸收。本文將從以下兩個(gè)部分進(jìn)行研究：第一部分主要介紹檢測斑馬魚體內(nèi)藥物吸收的LC-MS/MS分析方法的建立。包括應(yīng)用MRM掃描模式建立適用于分析四類不同極性藥物的LC-MS/MS定量分析方法,及對定量分析方法的優(yōu)化,并且對已建立的四類不同極性藥物的LC-MS/MS定量分析方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證；第三節(jié)為建立頭孢菌素MS數(shù)據(jù)庫,并應(yīng)用IDA建立sMRM-EPI方法分析斑馬魚毒性試驗(yàn)中其體內(nèi)的頭孢菌素。第二部分主要介紹LC-MS/MS分析方法在斑馬魚胚胎毒性試驗(yàn)中的應(yīng)用。第一節(jié)為藥物的斑馬魚毒性反應(yīng)與其體內(nèi)的吸收研究,包括斑馬魚不同給藥發(fā)... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：140 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
縮略詞表
中文摘要
Abstract
引言
    1.課題的目的和意義
    2.國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和進(jìn)展
    3.論文的主要研究內(nèi)容
    參考文獻(xiàn)
第一部分 建立測定斑馬魚體內(nèi)藥物吸收的LC-MS/MS分析方法
    第一節(jié) 應(yīng)用MRM建立藥物的LC-MS/MS分析方法
        1.藥物的選取
        2.分析方法的建立及優(yōu)化
        小結(jié)
    第二節(jié) 對建立的LC-MS/MS分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證
        1.1儀器與試劑
        1.2實(shí)驗(yàn)方法
        1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        小結(jié)
    第三節(jié) 應(yīng)用sMRM-IDA-EPI模式分析斑馬魚體內(nèi)的頭抱菌素
        1 頭孢菌素MS數(shù)據(jù)庫建立
        2 應(yīng)用IDA建立sMRM-EPI方法
        小結(jié)
    本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第二部分 LC-MS/MS分析方法在斑馬魚胚胎毒性試驗(yàn)中的應(yīng)用
    第一節(jié) 藥物的斑馬魚毒性反應(yīng)與其體內(nèi)吸收的研究
        1 斑馬魚不同發(fā)育時(shí)期給藥劑量與其體內(nèi)藥物含量的關(guān)系
        2 藥物對斑馬魚不同發(fā)育時(shí)期的毒性反應(yīng)及表型
        小結(jié)
    第二節(jié) 應(yīng)用建立的LC-MS/MS方法定量斑馬魚毒性試驗(yàn)藥物的體內(nèi)吸收
        1 頭孢菌素及其雜質(zhì)在斑馬魚體內(nèi)的含量吸收測定
        2 氨基糖哲類藥物的斑馬魚毒性試驗(yàn)體內(nèi)含量的測定
        小結(jié)
    第三節(jié) 應(yīng)用ADMET Predictor預(yù)測抗生素在斑馬魚體內(nèi)的吸收
        1 依據(jù)Ka研究頭孢菌素的體內(nèi)吸收
        2 ADME Predictor模型預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收
        小結(jié)
    本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
總結(jié)與展望
綜述
    References
博士期間發(fā)表文章
博士期間參會(huì)文章
博士期間所獲獎(jiǎng)項(xiàng)
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]對β-內(nèi)酰胺抗生素中微量不穩(wěn)定雜質(zhì)研究策略與方法的思考[J]. 胡昌勤,蔣煜,張靖溥,張哲峰,李進(jìn),錢建欽,李婭萍,張斗勝.  中國新藥雜志. 2013(01)
[2]卡馬西平對斑馬魚胚胎心臟功能的影響[J]. 王雪,王希敏,韓利文,劉可春,何秋霞,彭維兵.  實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與比較醫(yī)學(xué). 2012 (06)
[3]斑馬魚模型在藥物篩選中的應(yīng)用[J]. 辛勝昌,趙艷秋,李松,林碩,仲寒冰.  遺傳. 2012(09)
[4]魚類在經(jīng)絡(luò)研究中的運(yùn)用和體會(huì)[J]. 蔣瑾,晉志高,張金鈴,張璐,李繼偉,宋曉晶,羅明富.  首都醫(yī)藥. 2012(12)
[5]新型模式生物斑馬魚及其胚胎在人類疾病模型研究中的應(yīng)用[J]. 王曉偉,張紅翠,安曉晶,王振華.  北方藥學(xué). 2012(05)
[6]非洛地平及其片劑的雜質(zhì)研究[J]. 張娜,庾莉菊,李婕,佟軍威,孟杰,張啟明,施亞琴.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2012(02)
[7]利用斑馬魚胚胎快速鑒定真核質(zhì)粒中目的基因表達(dá)的研究[J]. 范建超,趙成建,王曉飛,任斌,楊寒朔.  四川動(dòng)物. 2011(06)
[8]斑馬魚模型在中藥活性篩選中的適用性研究[J]. 韓利文,袁延強(qiáng),何秋霞,王思鋒,李遇伯,楚杰,劉可春,劉昌孝.  中草藥. 2011(10)
[9]斑馬魚在藥物代謝中的研究進(jìn)展[J]. 陳秋霞,曾蘇.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2011(09)
[10]氨基糖苷類藥物耳毒性的斑馬魚模型的研究[J]. 趙壯,佟軍威,張靖溥,游學(xué)甫,蔣建東,胡昌勤.  藥學(xué)學(xué)報(bào). 2011(08)



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