膜結合鳥苷酸激酶（membrane-associated guanylate kinases,MAGUKs）是一種支架蛋白質家族,富集在細胞連接處,在細胞極性建立和維持、細胞粘附以及細胞信號轉導方面具有重要作用。該家族蛋白含有多個蛋白相互作用的結構域,其中,GK結構域以磷酸化和非磷酸化依賴兩種方式與多種蛋白質結合,但是,GK結構域的生理功能及其結合模式的分子機制并不清楚。基于此,本論文研究了不同GK結構域的結構特征并發(fā)現(xiàn)靶向分子,對研究其功能及發(fā)現(xiàn)新型的干預藥物具有重要意義。大同源物蛋白（DLG）是MAGUK家族重要的一員。DLGs的GK結構域通過與磷酸化肽和非磷酸化肽結合,調節(jié)多種細胞功能。本文中,我們通過分子動力學模擬,研究了DLG1和DLG4與不同多肽的相互作用,結果表明,DLGs-GK蛋白與磷酸化或者非磷酸化配體具有相同的結合模式,其結合位點主要分為磷酸化位點和β5折疊處的疏水位點。此外,基于MM-GBSA結合自由能計算,我們預測DLG1-GK能夠與靶向DLG4-GK的抑制性多肽GKI-QSF結合,并具有相似的結合親和力,隨后通過ITC實驗測試,DLG1-GK/GKI-QSF結... 

【文章來源】：中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學重慶市

【文章頁數(shù)】：108 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
縮略語表
英文摘要
中文摘要
第一章 前言
    1. MAGUK 蛋白家族介紹
    2. DLG4 的結構與功能研究
    3. MAGI2 的結構與功能研究
    4. DLG4 和 MAGI2 蛋白在 PSD 中的研究現(xiàn)狀
    5. 研究思路
第二章 DLGs-GK和 MAGI2-GK結構域的分子動力學模擬研究
    第一節(jié) 引言
    第二節(jié) DLGs-GK結構域的分子動力學模擬研究
    第三節(jié) MAGI2-GK結構域的分子動力學模擬研究
第三章 靶向MAGI2-GK的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)優(yōu)化與評價
    第一節(jié) 引言
    第二節(jié) 先導化合物的發(fā)現(xiàn)
    第三節(jié) MAGI2-GK先導化合物的結構優(yōu)化
    第四節(jié) MAGI2-GK先導物結合方式的分子模擬
    第五節(jié) MAGI2-GK抑制劑的生物活性初步評價
全文總結
參考文獻
文獻綜述 小分子先導化合物的發(fā)現(xiàn)策略
    參考文獻
攻讀碩士期間發(fā)表的論文
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
[1]HPV16/18 E6蛋白與小分子抑制劑RITA和姜黃素的結合模式研究[J]. 張?zhí)煲?徐苗,丁歡,田菲菲.  生命科學研究. 2019(05)
[2]MAGI家族在腫瘤中的研究進展[J]. 盧佳佳,屈婷婷,劉彩霞,賈淑芹.  中國腫瘤. 2017(04)
[3]分子動力學模擬方法及其應用[J]. 楊萍,孫益民.  安徽師范大學學報(自然科學版). 2009(01)



本文編號：3197718