抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）因為其抗體能特異性的與腫瘤細胞表面高表達的抗原結(jié)合,從而能靶向把細胞毒性藥物帶入腫瘤細胞,將其殺死�？贵w藥物偶聯(lián)物主要由單克隆抗體、連接子、細胞毒性藥物構(gòu)成,其中連接子發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。我們發(fā)展了一種新型的二硫鍵橋聯(lián)的雙Michael受體試劑,TCEP還原后的二硫鍵在溫和條件下與N-苯基乙烯磺胺化合物發(fā)生兩步Michael加成反應(yīng),從而得到二硫鍵的橋聯(lián)產(chǎn)物。在優(yōu)化出的最佳反應(yīng)條件下,Oxytocin和sCT的二硫鍵還原后都很好選擇性地和N-苯基乙烯磺胺化合物反應(yīng)得到了二硫鍵的橋聯(lián)產(chǎn)物。通過該二硫鍵橋聯(lián)策略,我們成功的將生物功能性分子插入到Oxytocin和sCT中,包括親和力探針、熒光分子和抗腫瘤藥物等。而且通過我們發(fā)展的二硫鍵橋聯(lián)策略插入的炔基官能團,可以作為“Click”反應(yīng)位點,通過與疊氮修飾的生物功能分子反應(yīng),則可以輕易的將目標(biāo)功能分子選擇性連接到多肽或蛋白中。因此,我們實現(xiàn)了雙乙烯磺胺化合物作為Linker在生物大分子中的研究和應(yīng)用。另外,抗體通常含有4對可以修飾的硫-硫鍵,基于硫-硫鍵定位合成抗體藥物偶聯(lián)物近些年備受關(guān)注,而硫-硫鍵的選擇性橋聯(lián)正... 

【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

【文章頁數(shù)】：124 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第1章 引言
    1.1 Divinylsulfonamides在抗體藥物偶聯(lián)物研究中背景
        1.1.1 抗體藥物偶聯(lián)物的發(fā)展情況
        1.1.2 抗體藥物偶聯(lián)物的構(gòu)成及其作用機制
        1.1.3 Linker的重要性及發(fā)展情況
        1.1.4 賴氨酸殘基或N端的選擇性修飾方法
        1.1.5 半胱氨酸殘基的選擇性修飾方法
        1.1.6 二硫鍵橋聯(lián)試劑的發(fā)展
        1.1.7 乙烯磺胺類化合物的發(fā)展
        1.1.8 發(fā)展新型Linker的意義
    1.2 乙烯磺胺化合物對胺醇分子的選擇性反應(yīng)研究背景
        1.2.1 化學(xué)合成中選擇性反應(yīng)的重要性
        1.2.2 酶催化的胺醇化合物的選擇性反應(yīng)研究
        1.2.3 金屬催化的胺醇化合物的選擇性乙酰化研究
        1.2.4 金屬催化的胺醇化合物的選擇性芳基化研究
        1.2.5 金屬催化的胺醇化合物的選擇性烷基化研究
        1.2.6 發(fā)展新型胺醇分子選擇性烷基化課題的意義
第2章 Divinylsulfonamides對硫-硫鍵的選擇性橋聯(lián)
    2.1 Divinylsulfonamides的結(jié)構(gòu)
    2.2 Divinylsulfonamides與小分子的反應(yīng)
    2.3 Divinylsulfonamides與多肽選擇性反應(yīng)的條件優(yōu)化
    2.4 巰基乙酸乙酯淬滅反應(yīng)
    2.5 四肽的選擇性修飾位點
    2.6 功能性divinylsulfonamides分子的插入
    2.7 點擊化學(xué)在該策略上的應(yīng)用
    2.8 修飾后多肽的熒光測試
    2.9 修飾后多肽的三維螺旋結(jié)構(gòu)測試
    2.10 該策略在sCT上的應(yīng)用
    2.11 總結(jié)與討論
第3章 Vinylsulfonamides的選擇性Michael加成反應(yīng)研究
    3.1 選擇性反應(yīng)的條件優(yōu)化
    3.2 對醇類與胺類化合物的競爭性反應(yīng)研究
    3.3 對分子內(nèi)胺醇的競爭性反應(yīng)研究
    3.4 可調(diào)控的選擇性反應(yīng)研究
    3.5 總結(jié)與討論
第4章 實驗部分
    4.1 Divinylsulfonamides與小分子的反應(yīng)
        4.1.1 Divinylsulfonamides的制備
        4.1.2 1d與正己胺的反應(yīng)
        4.1.3 1d與DTT的成環(huán)反應(yīng)
        4.1.4 1d與β-巰基乙胺的反應(yīng)
    4.2 Divinylsulfonamides與多肽選擇性反應(yīng)的條件優(yōu)化
        4.2.1 不同取代基的divinylsulfonamides對反應(yīng)的影響
        4.2.2 緩沖液pH對反應(yīng)的影響
        4.2.3 小分子當(dāng)量對反應(yīng)的影響
        4.2.4 濃度對反應(yīng)的影響
        4.2.5 產(chǎn)物的質(zhì)譜結(jié)果
    4.3 巰基乙酸乙酯淬滅反應(yīng)
    4.4 功能性divinylsulfonamides在Oxytocin中的應(yīng)用
        4.4.1 炔基修飾divinylsulfonamides的制備
        4.4.2 Biotin修飾Divinylsulfonamides的制備
        4.4.3 香豆素修飾divinylsulfonamides的制備
        4.4.4 喜樹堿修飾divinylsulfonamides的制備
        4.4.5 Rhodamine-N_3的制備
        4.4.6 功能性divinylsulfonamides分子的插入
        4.4.7 點擊化學(xué)在該策略上的應(yīng)用
    4.5 該策略在sCT上的應(yīng)用
    4.6 Vinylsulfonamides的制備
    4.7 對醇類與胺類化合物的競爭性反應(yīng)研究
    4.8 對分子內(nèi)胺醇的競爭性反應(yīng)研究
    4.9 可調(diào)控的選擇性反應(yīng)研究
參考文獻
附錄 化合物核磁譜圖
致謝
作者簡歷及攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果



本文編號：3196684