目的化療耐藥是腫瘤藥物治療失敗的主要原因之一,Nrf2-Keapl通路與腫瘤耐藥密切相關(guān),抑制Nrf2在腫瘤細(xì)胞中的過表達(dá)可增加化療療效,尋找有效的Nrf2抑制劑以協(xié)同化療成為腫瘤耐藥治療的新策略。鴉膽子（Brucea javanica（L.）Merr.）為苦木科鴉膽子屬植物,味苦,性寒,有微毒,具有清熱燥濕,解毒殺蟲的作用,可用于痢疾、久瀉、瘧疾、痔瘡等的治療,外用還可治療贅疣、雞眼等。鴉膽子油乳用于臨床治療已有數(shù)十年,主要的藥理作用是抗腫瘤,同時(shí)還可降血脂、降血糖、抗炎癥因子、抗氧化損傷。但因其成分復(fù)雜,具體作用機(jī)制仍不清楚。對(duì)其化學(xué)成分的藥理作用及機(jī)制研究有利于進(jìn)一步促進(jìn)鴉膽子的開發(fā)和利用。苦木素類是鴉膽子發(fā)揮抗癌活性的主要化學(xué)成分,鴉膽苦醇（Brusatol）是其中含量最高的苦木素成分,具有抗癌、抗瘧、抗病毒、抗植物病毒等多種藥理作用。最新研究表明鴉膽苦醇作為第一個(gè)小分子天然Nrf2抑制劑,表現(xiàn)出對(duì)于Nrf2通路的特異性抑制,對(duì)多種化療藥如順鉑、卡鉑、依托泊苷、5-Fu用于多種惡性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出良好的增效作用,是一個(gè)具有開發(fā)前途的化療增效劑,但目前尚缺乏對(duì)于體內(nèi)代謝過程及與化療... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：139 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
英文摘要
縮略語說明
第一章 前言
    1 鴉膽苦醇藥理作用及抗腫瘤研究進(jìn)展
        1.1 鴉膽苦醇早期抗腫瘤活性研究
        1.2 鴉膽苦醇作為抗腫瘤增效劑重新成為研究熱點(diǎn)
        1.3 鴉膽苦醇其他藥理作用
    2 中藥與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用研究進(jìn)展
        2.1 植物藥與化學(xué)藥相互作用
        2.2 中藥對(duì)順鉑的增效減毒作用研究
第二章 鴉膽苦醇藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布研究
    1 材料和方法
        1.1 藥品和試劑
        1.2 儀器
        1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        1.4 色譜及質(zhì)譜條件
        1.5 標(biāo)準(zhǔn)溶液配制
        1.6 標(biāo)準(zhǔn)曲線及質(zhì)控樣品配制
        1.7 血漿及組織樣品處理
        1.8 方法學(xué)驗(yàn)證
    2 結(jié)果與分析
        2.1 LC-MS方法學(xué)驗(yàn)證
        2.2 單劑量給藥鴉膽苦醇血漿藥代動(dòng)力學(xué)
        2.3 單劑量給藥鴉膽苦醇腎臟分布
        2.4 單劑量給藥鴉膽苦醇肝臟分布
        2.5 單劑量給藥鴉膽苦醇肺臟分布
        2.6 單劑量給藥鴉膽苦醇脾臟分布
    3 討論與總結(jié)
第三章 鴉膽苦醇單劑量給藥在大鼠體內(nèi)的代謝和排泄研究
    1 材料和方法
        1.1 試劑和材料
        1.2 儀器和分析條件
        1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處置和樣品采集
        1.4 樣本預(yù)處理
        1.5 鴉膽苦醇標(biāo)準(zhǔn)溶液、標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品、質(zhì)控樣品配制
        1.6 方法學(xué)驗(yàn)證
        1.7 數(shù)據(jù)處理和代謝產(chǎn)物鑒定
    2 結(jié)果與討論
        2.1 LC-MS/MS方法學(xué)驗(yàn)證
        2.2 鴉膽苦醇的大鼠藥代動(dòng)力學(xué)
        2.3 鴉膽苦醇的膽汁和尿液排泄率
        2.4 鴉膽苦醇代謝產(chǎn)物鑒定
    3 總結(jié)
第四章 鴉膽苦醇對(duì)順鉑藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布的影響
    1 材料和方法
        1.1 藥品與試劑
        1.2 儀器
        1.3 溶液配制
        1.4 色譜及質(zhì)譜條件
        1.5 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處置及樣品采集
        1.6 樣品預(yù)處理
        1.7 方法學(xué)驗(yàn)證
    2 結(jié)果
        2.1 方法學(xué)驗(yàn)證
        2.2 順鉑聯(lián)合鴉膽苦醇使用后血漿藥代動(dòng)力學(xué)改變
        2.3 鴉膽苦醇對(duì)順鉑腎臟、肺臟分布的影響
    3 討論
第五章 鴉膽苦醇對(duì)順鉑導(dǎo)致腎毒性的影響
    1 材料和方法
        1.1 藥品與試劑
        1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處理及樣品采集
        1.3 生化指標(biāo)檢測
        1.4 Western Blot
        1.5 病理切片
    2 結(jié)果與討論
        2.1 體重變化
        2.2 肌酐與尿素氮
        2.3 抗氧化指標(biāo)
        2.4 炎癥標(biāo)志物的表達(dá)
        2.5 腎臟病理學(xué)改變
    3 討論
第六章 研究結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄
附件
學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[5]夏枯草提取液與順鉑協(xié)同抗腫瘤作用的體內(nèi)研究[J]. 朱娜.  中國民族民間醫(yī)藥. 2009(24)
[6]青藤堿與卡鉑對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞增殖的協(xié)同抑制研究[J]. 吳敏,李新國,張瑜,方超英,劉建建.  實(shí)用婦產(chǎn)科雜志. 2009(08)
[7]鴉膽子提取物對(duì)斜紋夜蛾拒食作用的初步研究[J]. 駱焱平,盧遠(yuǎn)倩,符悅冠.  現(xiàn)代農(nóng)藥. 2009(02)
[8]鴉膽子提取物對(duì)煙蚜的生物活性研究[J]. 商顯坤,韋德衛(wèi),周興華,曾濤,曾憲儒,王助引.  西南農(nóng)業(yè)學(xué)報(bào). 2008(06)
[9]鴉膽子油乳對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制作用及其作用機(jī)制[J]. 尹香菊,欒和芝,安春麗,王雪蓮,邴玉艷,王曉娜.  中國腫瘤生物治療雜志. 2008(04)
[10]中藥針劑聯(lián)合應(yīng)用配合NP化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的近期臨床觀察[J]. 薛騫,盧麗琴,袁國榮,欽志泉,高亮.  中國中藥雜志. 2007(15)



本文編號(hào)：3154390