本論文系統(tǒng)地開展了基于LC-MS/MS方法的喹諾酮類藥物雜質(zhì)譜研究。首先在正離子模式下,對喹諾酮類化合物的質(zhì)譜裂解行為與結(jié)構(gòu)特征之間的相關(guān)性進行了系統(tǒng)研究,發(fā)現(xiàn)并總結(jié)出喹諾酮類化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律。在此基礎(chǔ)上,將高效的數(shù)據(jù)采集方法與快速自動的數(shù)據(jù)挖掘方法相結(jié)合,建立了整合性的藥物中微量雜質(zhì)的LC-MS/MS定性分析方法,用于快速、可靠地發(fā)現(xiàn)與識別雜質(zhì)。采用該方法對喹諾酮類藥物原料藥及強制破壞試驗樣品進行分析,明確了藥物中雜質(zhì)的種類、數(shù)量和來源。基于藥物雜質(zhì)的定性分析方法,建立了喹諾酮類藥物雜質(zhì)的LC-MS/MS定量分析方法,并通過對市售藥品中雜質(zhì)的分析,掌握了雜質(zhì)在制劑中的存在狀況。對于原料藥和制劑中存在的工藝雜質(zhì)和可能呈增長趨勢的降解產(chǎn)物,通過化學(xué)合成方法獲取雜質(zhì)純品,開展了雜質(zhì)的質(zhì)量研究和細(xì)胞毒性評價。本論文的研究內(nèi)容主要包括以下三個部分：1.喹諾酮類化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律研究在正離子檢測模式下,采用（+） ESI-MSn與（+） ESI-HRMS/MS相結(jié)合的手段,系統(tǒng)地研究了不同結(jié)構(gòu)類型喹諾酮類化合物[M+H]+離子的質(zhì)譜裂解行為,考察了各化合物結(jié)構(gòu)與質(zhì)譜裂解行為的相關(guān)性。研究發(fā)... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：149 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
縮略語說明
摘要
ABSTRACT
第一章 緒論
    1 前言
    2 藥物雜質(zhì)及其研究概述
        2.1 藥物雜質(zhì)的定義與分類
        2.2 藥物質(zhì)量控制理念的變遷
        2.3 藥物雜質(zhì)的定性分析方法研究及策略
        2.4 藥物雜質(zhì)的定量分析方法研究
        2.5 藥物雜質(zhì)的毒性評價
    3 喹諾酮類藥物及其研究概述
        3.1 喹諾酮類藥物的作用機理
        3.2 喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)與不良反應(yīng)的相關(guān)性
        3.3 喹諾酮類藥物雜質(zhì)的研究進展
    4 研究目的及主要研究內(nèi)容
        4.1 研究目的
        4.2 主要研究內(nèi)容
    參考文獻
第二章 喹諾酮類化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律研究
    1 前言
    2 實驗部分
        2.1 樣品與試劑
        2.2 樣品溶液的制備
        2.3 實驗儀器與條件
        2.4 樣品處理與進樣方式
    3 結(jié)果與討論
        3.1 第一類喹諾酮類化合物的質(zhì)譜裂解特征
        3.2 第二類喹諾酮類化合物的質(zhì)譜裂解特征
        3.3 第三類喹諾酮類化合物的質(zhì)譜裂解特征
        3.4 第四類喹諾酮類化合物的質(zhì)譜裂解特征
    4 小結(jié)
    參考文獻
第三章 基于LC-MS/MS技術(shù)的喹諾酮類藥物雜質(zhì)的整合性分析方法研究
    1 前言
    2 實驗部分
        2.1 樣品與試劑
        2.2 樣品處理與進樣方式
        2.3 實驗儀器與條件
    3 結(jié)果與討論
        3.1 色譜分離條件的優(yōu)化結(jié)果
        3.2 基于LC-HRMS/MS技術(shù)的整合性分析方法的建立
        3.3 雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)鑒定
        3.4 雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)
        3.5 雜質(zhì)輪廓分析和降解途徑研究
        3.6 整合性雜質(zhì)定性分析方法的應(yīng)用
    4 小結(jié)
    參考文獻
第四章 喹諾酮類藥物雜質(zhì)的定量分析方法及其雜質(zhì)的細(xì)胞毒性評價
    第一節(jié) 喹諾酮類藥物制劑中雜質(zhì)的定量分析方法研究
        1 前言
        2 實驗部分
            2.1 樣品與試劑
            2.2 樣品溶液的制備
            2.3 實驗儀器與條件
            2.4 方法學(xué)考察
        3 結(jié)果與討論
            3.1 針對（左）氧氟沙星藥物雜質(zhì)定量分析的方法學(xué)驗證結(jié)果
            3.2 其它藥物雜質(zhì)定量分析的方法學(xué)驗證結(jié)果
            3.3 市售藥品中雜質(zhì)的LC-MS/MS定量分析結(jié)果
        4 小結(jié)
    第二節(jié) 雜質(zhì)的質(zhì)量研究及其細(xì)胞毒性評價
        1 前言
        2 實驗部分
            2.1 樣品與試劑
            2.2 實驗儀器與條件
            2.3 樣品溶液制備
            2.4 細(xì)胞毒性試驗
        3 結(jié)果與討論
            3.1 雜質(zhì)的質(zhì)量研究結(jié)果
            3.2 雜質(zhì)的細(xì)胞毒性評價結(jié)果
        4 小結(jié)
        參考文獻
第五章 總結(jié)
討論與展望
發(fā)表論文及參加學(xué)術(shù)會議情況
致謝
附錄：合成雜質(zhì)的NMR圖譜


【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3137743