發(fā)布時間：2021-04-14 06:32

　　間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase,ALK）是一種受體型酪氨酸激酶。在正常細胞中,ALK參與細胞的信號傳導,在生長發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。ALK基因變異會導致多種癌癥的發(fā)生。迄今為止,已經(jīng)在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)了ALK的基因重排或突變。因此,ALK是腫瘤治療的熱門靶點之一�？诉蛱婺崾堑贗代ALK激酶抑制劑廣泛應用到非小細胞肺癌的治療過程中。然而部分患者在服用克唑替尼一到兩年后,出現(xiàn)了不同程度的耐藥性�？诉蛱婺岬牟涣挤磻�,如肝毒性、腎毒性和視覺障礙等嚴重限制了克唑替尼的臨床使用�？紤]到克唑替尼的重要性和局限性,本論文以克唑替尼與ALK的復合物晶體結構為基礎,利用計算機模擬、計算,從克唑替尼結構出發(fā),通過修飾與改造得到結構新穎的化合物。合成目標小分子化合物,并進行生物活性測試。以提高克唑替尼的活性并解決克唑替尼在臨床治療中出現(xiàn)的耐藥性和不良反應等一系列問題,為臨床藥物研發(fā)提供新的候選藥物。本論文運用Discovery Studio 2016藥物設計軟件,采用片段替換的方式,改造設計小分子化合物。首先將克唑替尼分為三部分,包括1-（4-哌啶）吡唑環(huán)部... 

【文章來源】：大連理工大學遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：75 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
引言
1 研究背景與意義
    1.1 肺癌
    1.2 蛋白酪氨酸激酶抑制劑
    1.3 ALK激酶抑制劑
    1.4 克唑替尼
    1.5 計算機輔助藥物設計
    1.7 國內(nèi)外相關工作研究進展
    1.8 研究意義與思路
2 ALK激酶抑制劑的合理設計
    2.1 引言
    2.2 分子設計
    2.3 篩選實驗
    2.4 本章小結
3 目標化合物的化學合成
    3.1 引言
    3.2 合成路線
        3.2.1 主要儀器和試劑
        3.2.2 實驗部分
    3.3 本章小結
4 目標化合物的生物活性測試
    4.1 引言
    4.2 實驗材料與方法
        4.2.1 實驗材料
        4.2.2 實驗方法
    4.3 SH-SY5Y細胞抗增殖活性檢測
    4.4 NCI-H2228細胞抗增殖活性檢測
    4.5 本章小結
5 結論與展望
    5.1 結論
    5.2 創(chuàng)新點
    5.3 展望
參考文獻
附錄 化合物譜圖
攻讀碩士學位期間發(fā)表學術論文情況
致謝



本文編號：3136853