HGF/c-Met信號傳導通路是眾多酪氨酸激酶信號通路中的一個重要分支,研究表明其在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)異常的高表達,且與腫瘤的侵襲性、轉移性等密切相關。相對于傳統(tǒng)治療手段的高復發(fā)性的弊端,分子靶向治療則具有定位定向、減少用藥劑量、提高治療效果和減少毒副作用的優(yōu)點。因此開發(fā)以c-Met為靶點的小分子抑制劑成為癌癥治療領域的一個重要的策略。本論文通過總結classⅡ型小分子c-Met抑制劑的構效關系的基礎上,保留5-原子片段的特征并以活性結構三氮唑和噠嗪酮修飾。對于喹啉母核部分則采用生物等電子等排體、骨架躍遷等原理替換為吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶和噻吩并嘧啶。最終得到97個未見文獻報道化合物。所有目標化合物的結構由¹H NMR和MS等譜圖確證,部分化合物的結構經(jīng)¹³C NMR確證。采用MTT法,以A549、MCF-7和HepG2為測試細胞株,以Foretinib為陽性對照藥,對所合成的97個目標化合物進行了細胞毒性活性測試。結果表明:這些化合物對HepG2細胞株具有良好的選擇性,其中24個化合物對一種或多種腫瘤細胞株顯示較好的抑制活性,優(yōu)于Foret... 

【文章來源】：江西科技師范大學江西省

【文章頁數(shù)】：164 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

c-Met結構與HGF的結構

第 1 章 前言2（Src 同源性-2）結構域、PTB（磷酸酪氨酸結合）結構域和 MBD（Met 結結構域），這對于 c-Met 信號傳導是必不可少的。各種信號蛋白包括 GAB1、B2、磷脂酶 C（PLC）和 SRC 被直接招募到這個位點，并且這些蛋白質經(jīng)常酪氨酸殘基上磷酸化[20, 29, 30]。酪氨酸激酶區(qū)域主要通過促分裂原活化蛋白激（MAPK）、磷酸肌醇 3-激酶蛋白激酶 B（PI3K/Akt）信號轉錄和轉錄蛋白激因子（STAT）以及核因子-κB（NF-κB）來啟動下游信號傳導，如圖 1-2 所示 32]。 在正常的生理狀態(tài)下，這些信號的激活通路促進了幾個細胞質和細胞核程，包括細胞增殖、生存、上皮-間質轉化（EMT）、轉運、侵襲和血管生成，圖 1-2 所示[33]。

圖 2-1 已報道的 ClassⅡ類 c-Met 抑制劑Figure 2-1 the reported Class II c-Met inhibitors.物 Foretinib 構效關系分析由美國 Exelixis 公司研發(fā)的首個進入臨床研究的小分 0.4 nM[97]。為了了解 Foretinib 與 c-Met 激酶的結合模相關的信息，并下載其與 c-Met 結合模式的 2D 圖譜


本文編號：3134601