目的:惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康,盡管其診斷和治療水平不斷提高,但多數(shù)亞型腫瘤患者生存率一直很低。近年來(lái),基于腫瘤靶點(diǎn)研發(fā)抗腫瘤藥物,成為腫瘤治療的重要策略。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一種很有前景的抗腫瘤新靶點(diǎn),酪氨酸激酶抑制劑的研究受到了廣泛關(guān)注。本課題組前期對(duì)SU5416進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造研究,從一系列化合物中發(fā)現(xiàn)了對(duì)PTK抑制活性佳且成藥性好的新化合物L(fēng)029。本論文擬以L029為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)合成系列2-吲哚酮類(lèi)化合物,通過(guò)抑酶和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)初步評(píng)價(jià)其抗腫瘤活性,篩選出新型酪氨酸激酶抑制劑并總結(jié)相應(yīng)構(gòu)效關(guān)系規(guī)律。方法:1以L029為先導(dǎo)化合物,依據(jù)藥物化學(xué)中分子設(shè)計(jì)的生物電子等排原理,保留L029分子中2-吲哚酮活性必需結(jié)構(gòu),合理改變其余部分結(jié)構(gòu)片段,進(jìn)行化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。2目標(biāo)化合物的合成2.1第一類(lèi)化合物的合成:以2-氟吡啶為起始原料,經(jīng)過(guò)碘代反應(yīng)得到2-氟-3-碘吡啶,再與甲酸乙酯、甲醇鈉經(jīng)過(guò)鹵素重排、親核取代得到關(guān)鍵中間體4-碘-2-甲氧基-3吡啶甲醛,中間體與苯胺類(lèi)化合物、2-吲哚酮分別經(jīng)過(guò)鈀催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)、縮合反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。2.2第二類(lèi)化合物的合成:將上述關(guān)... 

【文章來(lái)源】：河南中醫(yī)藥大學(xué)河南省

【文章頁(yè)數(shù)】：70 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

029的化學(xué)結(jié)構(gòu)

4-碘-2-甲氧基-3吡啶甲醛的合成路線在冰醋酸中通過(guò)雙氧水氧化得到吡啶氮氧化物，再-氯吡啶通過(guò)碘代得到 2-氯-3-碘吡啶，最后經(jīng)過(guò)鹵素3。在冰醋酸中通過(guò)雙氧水氧化得到吡啶氮氧化物，再-氯吡啶與氟化物反應(yīng)制得 2-氟吡啶，經(jīng)過(guò)碘代反應(yīng)酯、甲醇鈉經(jīng)過(guò)鹵素重排、親核取代得到中間體 3。始原料，經(jīng)過(guò)碘代反應(yīng)得到 2-氟-3-碘吡啶，再與甲核取代得到關(guān)鍵中間體 4-碘-2-甲氧基-3 吡啶甲醛。率較低，方法 2在合成 2-氟吡啶時(shí)，需要用到氟化方法，經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便，后處理安全，參照文獻(xiàn)[39-40]進(jìn)行鍵在于保證無(wú)水無(wú)氧的反應(yīng)環(huán)境，所使用的溶劑及

法 1：以 DMF為溶劑，碳酸鉀為堿，采用無(wú)配體無(wú)金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng) 4，再與 2-吲哚酮反應(yīng)合成終產(chǎn)物 5。法 2：以 Cu2O 或者 CuI 為金屬預(yù)催化劑，碳酸銫為堿，無(wú)配體金屬偶聯(lián) 4，再與 2-吲哚酮反應(yīng)合成終產(chǎn)物 5。法 3：以 DPE-phos 為配體，醋酸鈀為金屬預(yù)催化劑，碳酸銫為堿，偶聯(lián)，再與 2-吲哚酮反應(yīng)合成終產(chǎn)物 5。法 1、2均不能使中間體 3 與苯胺類(lèi)化合物發(fā)生反應(yīng)。采用方法 3開(kāi)展實(shí)物 5 的合成[41-49]。（圖 3）二類(lèi)目標(biāo)化合物的合成路線

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3133929