甲磺酸雷沙吉蘭是第二代單胺氧化酶抑制劑（MAO）由以色列Teva公司和丹麥Lundbeck公司聯(lián)合研制的帕金森�。≒D）治療藥物,于2005年2月獲準(zhǔn)在歐洲上市,并獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。雷沙吉蘭是一種新穎、有效的第二代MAO-B抑制劑;通過阻滯神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的分解,可有效治療早期帕金森病,人體耐受性好且藥效維持時間長,是治療帕金森病的新型、安全、有效的藥物。甲磺酸鹽雷沙吉蘭和其他鹽型相比較,溶解性優(yōu)、穩(wěn)定性好、熱穩(wěn)定性高,即使是做破壞性試驗,也還具有良好的穩(wěn)定性。與外消旋甲磺酸鹽雷沙吉蘭比較,B型（MAO-B）有高選擇性。本文系統(tǒng)研究甲磺酸雷沙吉蘭生產(chǎn)工藝,確定了較好的合成路線:1-茚滿酮與硫酸羥胺在氫氧化鈉條件下縮合,制得2,3-二氫-1H-茚-1-酮肟（I）、I再經(jīng)鋁鎳合金還原并用鹽酸成鹽得到2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽（II）,II再與苯磺酸炔丙酯經(jīng)N-烴化反應(yīng)成2,3-二氫-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺（III）,III經(jīng)L-酒石酸拆分出二[（1R）-2,3-二氫-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺]-L-酒石酸鹽（IV）,IV用甲磺酸交換成鹽得到甲磺酸雷沙吉蘭粗品... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：78 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

中間體Ⅰ制備工藝設(shè)備流程示意圖

表 2.41 中間體 I 放大實驗數(shù)據(jù)序號 產(chǎn)量(kg) 收率（%） HPLC（%）1 5.2 93.2 99.43) 小結(jié)上表放大實驗數(shù)據(jù)與小試平行三批實驗數(shù)據(jù)相比較，中間體Ⅰ的質(zhì)量和收率情況基本一致，中間體 I 制備工藝穩(wěn)定可行。2.2.7.2 中間體Ⅱ（2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽）的制備1) 中間體Ⅱ制備工藝設(shè)備流程示意圖

圖 2.3 中間體Ⅲ制備工藝設(shè)備流程示意圖表 2.44 中間體Ⅲ中試放大主要設(shè)備表序號 設(shè)備名稱 規(guī)格 材質(zhì)1 反應(yīng)釜 50 L 搪玻璃2 過濾器 不銹鋼3 堿化萃取釜 50 L 搪玻璃4 干燥脫水釜 50 L 搪玻璃5 濃縮釜 50 L 搪玻璃2)中間體Ⅲ制備在 50 L 反應(yīng)罐中加入 4.5 kg2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(II)、9 kg 水、20%NaOH 水溶液 9 kg、甲苯 7.8 kg；攪拌均勻后，開冷卻水降溫至 0-10℃，保溫滴加苯磺酸炔丙酯 5.2 kg，滴加時間 40-60 分鐘；滴畢后，開啟熱水升內(nèi)溫至

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]雷沙吉蘭對帕金森病小鼠模型炎癥反應(yīng)的影響[J]. 王利平,張崢,侯琳,左金輝,李馨.  青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報. 2017(06)
[2]帕金森病藥物治療的新進(jìn)展[J]. 何海蓉,張旭,楊林.  檢驗醫(yī)學(xué)與臨床. 2012(04)
[3]對帕金森病的病因病機與辨證治療的認(rèn)識[J]. 張曉霞,吳之煌,馮耀輝.  北京中醫(yī)藥. 2008(09)
[4]帕金森病中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展[J]. 嚴(yán)興亞,楊文明,黃彩鳳,陳偉.  現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2008(15)
[5]止顫膠囊治療帕金森病的臨床研究[J]. 姚新.  吉林醫(yī)學(xué). 2008(08)
[6]光學(xué)活性胺的不對稱合成[J]. 王欣,浦家齊.  上海大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版). 2008(01)
[7]抗帕金森氏病新藥——雷沙吉蘭[J]. 張松青,游鵬程,高崢.  海峽藥學(xué). 2007(12)
[8]帕金森病治療新藥——雷沙吉蘭[J]. 孫銅,郝麗娜.  齊魯藥事. 2007(08)
[9]帕金森病治療藥物[J]. 鄧順周,李潤銘.  食品與藥品. 2007(05)
[10]雷沙吉蘭在治療老年帕金森病患者中的安全性[J]. Goetz C.G,Schwid S.R.,Eberly S.W.,張嘉靖.  世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘(神經(jīng)病學(xué)分冊). 2006(09)

碩士論文
[1]甲磺酸雷沙吉蘭在中國健康志愿者中藥動學(xué)藥效學(xué)的研究[D]. 張華.蘇州大學(xué) 2013



本文編號：3095725