當今社會,計算機及大數(shù)據(jù)的迅速發(fā)展,使計算機模擬輔助藥物分子設(shè)計受到科研者們越來越多的青睞。藥物分子的設(shè)計（計算機輔助藥物設(shè)計和分子模擬）已經(jīng)作為一種必不可少的工具應用于藥物研究領(lǐng)域。藥物的分子設(shè)計,計算功能強大的超級計算機在計算生物學和藥物設(shè)計中的應用,給藥物先導結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)帶來了新的機遇。本論文首先針對抗精神病類與抗藥物成癮類分子的3D-QSAR研究,為設(shè)計藥物分子提供理論方面的指導;其次,我們進行鉑損傷的DNA片段的分子動力學模擬研究,反鉑損傷的DNA與PC4蛋白之間相互作用的分子動力學模擬研究揭示了它們之間結(jié)合模式及相互作用,從而確定反鉑損傷的DNA與PC4蛋白的最佳結(jié)合方式。具體的研究內(nèi)容可分為以下三部分:1.將多巴胺D3受體拮抗劑與5-羥色胺1A受體激動劑相結(jié)合,是非典型抗精神病藥物研發(fā)的一種有效的途徑。我們采用三維定量構(gòu)效關(guān)系的方法進行研究,分別建立了多巴胺D3受體拮抗劑與5-羥色胺1A受體激動劑的3D-QSAR模型。經(jīng)過CoMFA模型的等勢圖所提供的信息,獲得影響藥物分子生物活性的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)信息因素。在模板分子的基礎(chǔ)上進行調(diào)變,設(shè)計了四個新型化合物分子。根據(jù)CoMFA模型... 

【文章來源】：北京化工大學北京市 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：89 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖３－１分子疊合的公共骨架及（紅色）模板分子的結(jié)構(gòu)

０．９６７，和５ＨＴ１ＡＲ的ＣｏＭＦＡ模型的ｆ為０．５１４，?／＾為０．９９５，這表明我們所建模型都具??有很好的預測能力。Ｆ的值分別為１０１．１９９和７３４．１３６。ＳＥＥ的值分別為０．１８３和０．０３６，??從這些數(shù)據(jù)中能得出我們的３Ｄ－ＱＳＡＲ模型的預測能力和可信度都是較好的。圖３－３為實??驗活性值和模型預測的活性值的線性關(guān)系圖，其中圖３－３Ａ為Ｄ３Ｒ的線性關(guān)系圖，圖３－??３Ｂ為５ＴＨｉａＲ的線性關(guān)系圖。通過ＣｏＭＦＡ模型分析結(jié)果得出Ｄ３Ｒ與５ＨＴ１ＡＲ的ＣｏＭＦＡ??模型的立體場和靜電場的貢獻值之比分別為０．６７５：０．３２５和０．６３５：０．３６５，因此說明我們的??模型中立體場對活性值的影響要大于靜電場對活性值的影響。??１８??

０?３００?６００?９００?１２００?１５００?１８００?２１００?２４００?２７００?３０００??Ｔｉｍｅ?（?ｐｓ）??圖３－２?５ＨＴ１ＡＲ動力學模擬過的ＲＭＳＤ值隨時間變化。??Ｆｉｇｕｒｅ３－２．?Ｂａｃｋｂｏｎｅ?ｒｏｏｔ－ｍｅａｎ－ｓｑｕａｒｅ?ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ?（ＲＭＳＤｓ）?ｏｆ?５ＨＴｉａＲ?ｉｎ?ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?ｄｙｎａｍｉｃｓ?ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ．??３．３．２?ＣｏＭＦＡ模型結(jié)果及分析??我們所建的３Ｄ－ＱＳＡＲ模型是基于公共骨架原子疊合的規(guī)則建立的。模型所預測的??活性值見表３－１。Ｄ３Ｒ的３Ｄ－ＱＳＡＲ和５ＨＴｉ?ａＲ的３Ｄ－ＱＳＡＲ模型的ＰＬＳ統(tǒng)計在表３－２中。??在研宄中發(fā)現(xiàn)，當ｆ＞０．５時所表示為我們所建的模型的具有一定的統(tǒng)計意義，當Ｐ＞０．６??時則表示為我們所建的模型預測能力是較好的。Ｄ３Ｒ的ＣｏＭＦＡ模型的ｆ為０．６３５，?／＾為??０．９６７，和５ＨＴ１ＡＲ的ＣｏＭＦＡ模型的ｆ為０．５１４，?／＾為０．９９５，這表明我們所建模型都具??有很好的預測能力。Ｆ的值分別為１０１．１９９和７３４．１３６。ＳＥＥ的值分別為０．１８３和０．０３６，??從這些數(shù)據(jù)中能得出我們的３Ｄ－ＱＳＡＲ模型的預測能力和可信度都是較好的。圖３－３為實??驗活性值和模型預測的活性值的線性關(guān)系圖，其中圖３－３Ａ為Ｄ３Ｒ的線性關(guān)系圖，圖３－??３Ｂ為５ＴＨｉａＲ的線性關(guān)系圖。通過ＣｏＭＦＡ模型分析結(jié)果得出Ｄ３Ｒ與５ＨＴ１ＡＲ的ＣｏＭＦＡ??模型的立體場和靜電場的貢獻值之比分別為０．６７５：０．３２５和０．６３５：０．３６５

【參考文獻】：
期刊論文
[1]分子對接在基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計中的應用[J]. 趙麗琴,肖軍海,李松.  生物物理學報. 2002(03)



本文編號：3068158