蒽環(huán)類藥物,包括多柔比星（Doxorubicin,DOX）、表柔比星（Epirubicin,EPI）、吡柔比星（Pirarubicin,THP）等,廣泛用于實體惡性腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的治療,但是蒽環(huán)類藥物具有諸多不良反應,心臟毒性是其最為嚴重的不良反應,在一定程度上限制了它的應用。右雷佐生（Dexrazoxane,DZR）是目前FDA唯一批準使用的心臟保護藥,但有報道提出DZR可能會加重化療藥物引起的骨髓抑制,因此,臨床上亟需尋找一種更加安全有效的心臟保護藥。蘆丁,又稱蕓香苷、維生素P、路丁、紫斛皮苷等,是一種來源廣泛的黃酮類化合物,主要存在于蕓香葉、煙葉等多種植物中,具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多種重要的生物活性。本課題組前期研究已證實RUT可以改善THP所致的心肌損傷,并制作了RUT干預THP誘導大鼠心肌損傷的miRNA芯片。本研究從miRNA芯片入手,通過生物信息學分析構建了miR-22-5p/RAP1/ERK信號通路,并以該信號通路為切入點研究其在RUT對THP所致大鼠心肌損傷中的作用及機制。以期闡明THP引起心肌損傷的分子機制,為RUT改善THP所致心肌損傷提供新靶點。本研究分... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數】：95 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

miRNAs差異表達聚類熱圖

第2章蘆丁保護吡柔比星所致大鼠心肌損傷的miRNAs芯片生物信息學分析及miR-22-5p/RAP1/ERK信號通路構建16圖2.1miRNAs差異表達聚類熱圖注：紅色表示為相對高表達量,綠色表示為相對低表達量.查閱相關文獻發(fā)現，miR-22-5p與心臟保護研究相關，且未見與蒽環(huán)類藥物引起心肌損傷相關的文獻報道。因此我們選擇在THP所致心肌損傷中下調而在蘆丁治療中上調的miR-22-5p作為研究對象進行下一步分析。2.2.2miR-22-5p的靶基因預測及功能富集結果用miRDB和TargetScan數據庫預測miR-22-5p的靶基因，求取交集后共得到231個靶基因，將這些靶基因利用cytoscape進行可視化（圖2.2）。圖2.2miR-22-5p與靶基因的網絡關系圖

第2章蘆丁保護吡柔比星所致大鼠心肌損傷的miRNAs芯片生物信息學分析及miR-22-5p/RAP1/ERK信號通路構建17通過omicshare數據庫對miR-22-5p的231個靶基因進行GO富集分析，得出這些靶基因在生物過程（Biologicalprocess）、細胞組成（Cellularcomponent）和分子功能（MolecularFunction）三個層面的作用，見圖2.3。從結果可以看出，miR-22-5p與生物學進程的正負向調控、代謝、細胞增殖及對刺激的反應等生物學過程密切相關，參與構成細胞質、細胞核、線粒體及細胞表面等細胞成分，具有蛋白質結合、DNA結合、RasGTPase結合、轉錄調節(jié)等分子功能。圖2.3miR-22-5p靶基因的GO分析2.2.3miR-22-5p/RAP1/ERK信號通路的構建通過對miR-22-5p的231個靶基因進行KEGG信號通路富集分析。從KEGG的柱形圖中可以看出，在miR-22-5p靶基因富集的信號通路中，MAPK信號通路p值較小且富集到其中的靶基因數量較多（圖2.4）。使用TargetScan數據庫預測，在RAP1AmRNA的3’UTR處找到了miR-22-5p的潛在結合位點，靶向性較好（圖2.5），且RAP1A位于MAPK信號通路中（圖2.6）。因此，我們構建miR-22-5p/RAP1/ERK信號通路（圖2.7），并基于此通路進行蘆丁對吡柔比星所致心肌損傷保護作用的探討。

【參考文獻】：
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本文編號：3027231