研究背景免疫檢查點(diǎn)分子是機(jī)體監(jiān)視腫瘤細(xì)胞體內(nèi)生長增殖的重要屏障,由于機(jī)體免疫信號(hào)通路錯(cuò)綜復(fù)雜,而且腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、免疫佐劑等相互影響,因此僅對單一靶點(diǎn)的藥物治療效果還有待提高,而且也容易引起免疫不良反應(yīng)。吲哚胺2,3-雙加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）是人體色氨酸代謝的限速酶,也是調(diào)節(jié)腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵性免疫抑制酶,通過分解免疫細(xì)胞所需的關(guān)鍵氨基酸（色氨酸）抑制免疫細(xì)胞增殖,進(jìn)而阻止人體對癌細(xì)胞發(fā)生的自然免疫反應(yīng)。IDO1通常在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá),被認(rèn)為是腫瘤免疫療法的潛在小分子靶點(diǎn)。IDO1抑制劑能夠抑制色氨酸代謝提高免疫應(yīng)答,從而達(dá)到抑制腫瘤的目的。截至目前,尚無IDO1抑制劑上市,IDO1抑制劑的結(jié)構(gòu)仍局限于吲哚、芳基咪唑及N-羥基脒等少數(shù)幾類,因此,開發(fā)新骨架類型的IDO1抑制劑仍具有重要意義。研究目的本研究以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法及手段,運(yùn)用分子對接、藥效團(tuán)模型等虛擬篩選技術(shù)對ZINC、Chembridge等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行虛擬篩選,并通過酶活性和細(xì)胞活性驗(yàn)證,以發(fā)現(xiàn)新骨架類型的IDO1抑制劑。研究方法1.根據(jù)IDO... 

【文章來源】：重慶理工大學(xué)重慶市

【文章頁數(shù)】：69 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

ID01在免疫編輯過程中的作用[26]

重慶理工大學(xué)碩士學(xué)位論文2.3 結(jié)果與討論2.3.1 受體蛋白的選擇從 PDB 數(shù)據(jù)庫選取的 IDO1/PIM 復(fù)合物晶體（圖 2.1，ID：4U72）結(jié)構(gòu)[67]可知，IDO1 晶體由亞鐵紅素結(jié)構(gòu)和兩個(gè)空腔（空腔 A 和空腔 B）組成。PIM 的咪唑環(huán)上的亞胺與 IDO1 的血紅素亞鐵直接作用，咪唑環(huán)上前端的 N 原子與 Ala-264 形成氫鍵作用，苯基伸入空腔 A 與 Phe-163 形成 π-π 堆積作用，但 PIM 與空腔 B 沒有任何相互作用。因此基于分子對接的虛擬篩選時(shí)，不僅要考慮化合物與亞鐵血紅素的結(jié)合，也要考慮化合物在空腔 A 和空腔 B 的相互作用。

圖 2.2 ZINC91657208 與 IDO1 晶體的分子對接模型圖。（a）為 11 個(gè)候選小分子與 IDO1 受體蛋白的對接疊合圖。藍(lán)色代表親水性區(qū)域，黃褐色代表疏水性區(qū)域。（b）為 ZINC91657208 與 IDO1相互作用的三維圖。（c）為 ZINC91657208 與 IDO1 蛋白相互作用的二維圖。綠色圓圈表示范德華力作用，品紅色圓圈表示氫鍵、電荷或極性相互作用，氨基酸外的藍(lán)色光暈圈表示氨基酸相互作用的溶劑殘留，直徑大小與溶劑殘留成正比；黑色帶箭頭的虛線表示非氨基酸殘基與配體相互作用的氫鍵，綠色帶箭頭的虛線表示氨基酸主鏈與配體相互作用的氫鍵，藍(lán)色帶箭頭的虛線表示氨基酸側(cè)鏈與配體相互作用形成的氫鍵，箭頭指向電子供體。Fig 2.2 Molecular docking model diagram between ZINC91657208 and IDO1. (a) is a docking overlayof 11 candidate small molecules and IDO1 receptor proteins. Blue represents a hydrophilic region andyellowish brown represents a hydrophobic region. (b) A three-dimensional map of the interaction ofZINC91657208 with IDO1. (c) is a two-dimensional map of the interaction of ZINC91657208 with theIDO1 protein. The green circle shows the role of Dehuali. The magenta circle indicates the hydrogenbond, charge or polarity interaction. The blue halo outside the amino acid indicates the solvent residueof the amino acid interaction. The diameter is proportional to the solvent residue. The black dotted linewith the arrow indicates A hydrogen bond in which a non-amino acid residue interacts with a ligand, agreen dotted arrow indicates a hydrogen bond in which an amino acid backbone interacts with a liga

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]吲哚胺2,3-雙加氧酶作為小兒先天性心臟病術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征診斷標(biāo)志物的價(jià)值[J]. 王欣,李宗虓,溫昱鵬,常誠.  中國當(dāng)代兒科雜志. 2018(01)
[2]結(jié)合分子相似性、藥效團(tuán)和分子對接篩選新的HIV-1蛋白酶抑制劑[J]. 汪瀅,唐國榮,劉澍楠.  生物信息學(xué). 2015(04)
[3]吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）的色胺酮類抑制劑篩選及其體外抗腫瘤作用[J]. 楊雙雙,杜麗莎,李豪男,楊青.  復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2014(02)
[4]螺環(huán)吲哚類MDM2抑制劑的分子對接、定量構(gòu)效關(guān)系和分子動(dòng)力學(xué)模擬[J]. 李博,周銳,何谷,郭麗,黃維.  化學(xué)學(xué)報(bào). 2013(10)
[5]Lipinski五規(guī)則的研究進(jìn)展[J]. 張潔,譚初兵,徐為人.  藥物評價(jià)研究. 2011(06)
[6]吲哚胺2,3雙加氧酶基因修飾的DCs對同種異基因T細(xì)胞增殖反應(yīng)的抑制[J]. 張文穎,樓國良,史平,周俊平,王梁華,焦炳華,解俊.  中國腫瘤生物治療雜志. 2006(05)

碩士論文
[1]吲哚胺2，3-雙加氧酶對HepG2細(xì)胞生物學(xué)行為影響的研究[D]. 張路英.山西醫(yī)科大學(xué) 2011



本文編號(hào)：3023435