發(fā)布時間：2021-02-03 06:34

　　惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病,已取代心腦血管疾病成為全球頭號殺手。目前臨床上使用的抗腫瘤藥物往往存在療效較差、毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。因此,研究療效更好、毒副作用更小的新型抗腫瘤藥物是當(dāng)前新藥研究與開發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。細(xì)胞周期依賴性激酶（Cyclin dependent kinases）在調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程中處于核心地位,對腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的CDKs進(jìn)行抑制從而有效地遏制腫瘤細(xì)胞增殖,成為一種極具潛力的癌癥治療策略。本文以臨床Ⅱ期的CDK抑制劑PHA848125為先導(dǎo),保留其結(jié)構(gòu)中與鉸鏈區(qū)Leu83殘基形成關(guān)鍵氫鍵作用的氨基嘧啶結(jié)構(gòu)。應(yīng)用開環(huán)策略和生物電子等排原理,分別用三氮唑和咪唑代替先導(dǎo)化合物中的吡唑,并在咪唑上引入不同烷基,與蛋白疏水性口袋相互作用,設(shè)計并合成了嘧啶-三氮唑類和嘧啶-咪唑類共33個全新結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物,經(jīng)1H NMR和MS分析確證。CDK2/CyclinA活性研究表明,5個化合物（A-5、A-11、B-12、B-15、B-19）表現(xiàn)出較顯著的CDK2/CyclinA抑制活性,IC5o為0.22μM～1.42μM。進(jìn)一步體外腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性研究表明,化合... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：113 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．１細(xì)胞周期及相關(guān)激酶??目前，國內(nèi)外報道中具有顯著ＣＤＫ２抑制活性的小分子化合物均為ＡＴＰ競爭??

圖２．１２?Ａ，?Ｂ，?Ｃ分別為Ａ－５，?Ａ－１１，?Ａ－２與ＣＤＫ２分子對接示意圖??對Ｂ系列化合物，選取其中化合物Ｂ－１９和Ｂ－１分別與ＣＤＫ２蛋白進(jìn)行分子??對接，如圖２．１３中Ａ，Ｂ所示。兩個分子都能與ＣＤＫ２蛋白中Ｌｅｕ８３和Ｌｙｓ３３殘??基形成三個氫鍵相互作用。但活性較好的化合物Ｂ－１９甲橫酸呢唆片段的續(xù)�；c??ＣＤＫ２蛋白溶劍接觸區(qū)的Ｇｌｎ８５和Ａｓｐ８６形成兩個額外的氫鍵作用，可能是導(dǎo)致??其活性增強(qiáng)的原因。??１６??

２．３．２．２分子對接結(jié)果??對Ａ系列化合物，選取化合物Ａ－５、Ａ－１１和Ａ－２分別與ＣＤＫ２蛋白進(jìn)行分子??對接（結(jié)果如圖２．１２）。??Ａ圖為Ａ－５的分子對接結(jié)果：喃咬Ｎ－１及２位Ｎ－Ｈ與鉸鏈區(qū)Ｌｅｕ８３氨基酸殘??基形成兩個關(guān)鍵氫鍵；三氣唾上酰胺默基與Ｌｙｓ３３殘基形成一個氣鍵；此外，喃??唆２位氣基側(cè)鏈上的橫�；c蛋白溶刑接觸區(qū)Ｇｌｎ８５和Ａｓｐ８６殘基形成兩個氫鍵??相互作用。??Ｂ圖為Ａ－１１的分子對接結(jié)果：結(jié)合模式同Ａ－５類似，僅氨基側(cè)鏈上的三氟甲??基代替續(xù)酸胺基，與Ｇｌｎ８５與Ａｓｐ８６殘基形成氫鍵相互作用。??Ｃ圖為Ａ－２的分子對接結(jié)果：僅啼唉ｉＶ－７、２位Ｎ－Ｈ和三氣唾上酰胺緩基分??別與ＣＤＫ２蛋白形成三個氫鍵相互作用，可能是其活性不佳的原因。??圖２．１２?Ａ，?Ｂ，?Ｃ分別為Ａ－５，?Ａ－１１，?Ａ－２與ＣＤＫ２分子對接示意圖??對Ｂ系列化合物，選取其中化合物Ｂ－１９和Ｂ－１分別與ＣＤＫ２蛋白進(jìn)行分子??對接，如圖２．１３中Ａ，Ｂ所示。兩個分子都能與ＣＤＫ２蛋白中Ｌｅｕ８３和Ｌｙｓ３３殘??基形成三個氫鍵相互作用。但活性較好的化合物Ｂ－１９甲橫酸呢唆片段的續(xù)�；c??ＣＤＫ２蛋白溶劍接觸區(qū)的Ｇｌｎ８５和Ａｓｐ８６形成兩個額外的氫鍵作用

【參考文獻(xiàn)】：
碩士論文
[1]細(xì)胞周期相關(guān)激酶抑制劑6-氮雜吲哚類/吲唑類衍生物的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究[D]. 嚴(yán)晶穎.浙江大學(xué) 2012



本文編號：3016062