近年來(lái),從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了一批具有顯著藥理活性的環(huán)狀縮酚酸肽類次生代謝產(chǎn)物,它們?cè)诳鼓[瘤、抗感染及中樞神經(jīng)調(diào)控等方面顯示出了與陸地生物所含成分顯著不同的特點(diǎn),引起了廣泛的關(guān)注。但海洋天然產(chǎn)物往往含量很低,難以通過(guò)提取分離滿足新藥研究,更不可能產(chǎn)業(yè)化。采用全合成的方法制備這些活性化合物,不僅能夠克服因傳統(tǒng)提取而無(wú)法滿足后續(xù)研究的困難,也能對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,以期獲得成藥性更好的衍生物。本文完成了藍(lán)藻中環(huán)狀縮酚酸肽類天然產(chǎn)物Janadolide以及Alotamide A的不對(duì)稱合成,并構(gòu)建了多種衍生物。主要研究結(jié)果如下:1.Janadolide及其C7位衍生物的合成研究Janadolide系從藍(lán)藻Okeania屬中分離得到的23員環(huán)狀次生代謝產(chǎn)物,具有抑制錐蟲的活性(IC₅₀ 47 nM)。本文對(duì)Janadolide的全合成進(jìn)行研究,以18步反應(yīng)、7.6%的總收率完成了目標(biāo)分子的合成。該路線以4-乙�；∷嵋阴槠鹗荚�,經(jīng)過(guò)選擇性的分子間CM（烯烴復(fù)分解）反應(yīng)完成了非肽片段中反式三取代烯烴骨架的搭建,并取得了較高的E構(gòu)型選擇性（18:1）。該路線使用Evans輔... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

【文章頁(yè)數(shù)】：220 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

ApratoxinA-H結(jié)構(gòu)

Scheme 1.1 Forsyth 組全合成 ApratoxinA 的路線隨后 Luesch 組12優(yōu)化了該分子的合成的路線，并構(gòu)建了 4 個(gè)衍生物。其中C30 位的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)為 R 后（衍生物 1-15），體外抑制活性明顯上升；C34 位被雙甲基取代后，衍生物 1-16 穩(wěn)定性大大提高，并在 HCT116 xenograft 模型上顯示有效。馬大為研究組14也對(duì) Apratoxin A 的合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，同時(shí)建立了一些噁唑啉環(huán)的衍生物 1-17~1-20，發(fā)現(xiàn)衍生物 1-17 不僅具有較高的抑制活性而且穩(wěn)定性得到較大的提升，適合作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行下一步開發(fā)（圖 1.2）。

圖 1.4 Largasole 的構(gòu)效關(guān)系Figure 1.4 SAR of largasole更改側(cè)鏈硫酯片段會(huì)顯著地影響其對(duì) HDACs 的抑制活性。研究表明，符合以下條件：第一，C18-C21 的 4 碳連接片段是必須的，減少或者增分的碳鏈長(zhǎng)度均會(huì)顯著影響對(duì) HDACs 的抑制率；第二，C18-C19 的烯必須為反式；第三，C17 位的絕對(duì)構(gòu)型需保持為 S 構(gòu)型不變；第四，硫前藥基團(tuán)，其前藥硫醇化合物 1-30 的活性更高（圖 1.5）。


本文編號(hào)：3001419