目的查明右美托咪啶對(duì)順鉑誘導(dǎo)的氧化性肝損傷的保護(hù)作用。方法將32只Wistar大鼠分為4組,每組各8只,分別是:對(duì)照組、順鉑（CIS）組、CIS+右美托咪定組（5μg/kg·bw）和CIS+右美托咪定組（25μg/kg·bw）。采用7.5 mg/kg·bw的劑量單次皮下注射順鉑方法復(fù)制大鼠氧化性肝損傷模型,制作病理學(xué)切片并觀察;檢測(cè)大鼠血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸（AST）活性以及總膽紅素（TBil）和總膽汁酸（TBA）含量;免疫組織化學(xué)法檢測(cè)大鼠肝組織中TNF-α和IL-6的水平;電子顯微鏡觀察大鼠肝微觀結(jié)構(gòu);檢測(cè)大鼠肝丙二醛（MDA）量和活性氧（ROS）水平、還原型谷胱甘肽（GSH）含量和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）活性,免疫組織化學(xué)法檢測(cè)大鼠肝組織中一氧化氮合酶（iNOS）的水平。結(jié)果 25μg/kg·bw右美托咪定可有效增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)肝損傷后肝GSH含量,由41.07±3.93（nmol/mg）增至103.52±10.19（nmol/mg）（P<0.01）,減少M(fèi)DA和ROS含量的增加,其中MDA由17.34±1.98（nmol/mg）下降至7.24±0.81... 

【文章來(lái)源】：毒理學(xué)雜志. 2020,34(04)

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右美托咪定對(duì)順鉑誘導(dǎo)的大鼠肝影響

雖然HSOS不是常見(jiàn)的肝疾病,但它會(huì)危及生命,并且目前臨床上尚無(wú)有效的HSOS治療藥物。右美托咪定可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)部分地保護(hù)器官免受缺血/再灌注損傷。缺血后,右美托咪定明顯降低促炎細(xì)胞因子,包括TNF-α,IL-1β和IL-6[17, 20],從而賦予神經(jīng)元和肝保護(hù)作用。本研究的結(jié)果與先前的研究一致,即報(bào)道了右美托咪定在體內(nèi)的肝保護(hù)作用[21-22]。揭示了右美托咪定對(duì)大鼠順鉑誘導(dǎo)的肝損傷可能起的保護(hù)作用。本研究的重點(diǎn)是右美托咪定是否可以緩解順鉑誘導(dǎo)的肝毒性。順鉑的嚴(yán)重并發(fā)癥之一可能限制其治療效用果,并朝著癌癥組合方案中的右美托咪定的轉(zhuǎn)化應(yīng)用邁出了一步。盡管其作為抗癌劑具有有價(jià)值的應(yīng)用,但順鉑具有明顯的腎毒性和肝毒性副作用。順鉑通過(guò)激活炎癥和氧化應(yīng)激途徑以及相關(guān)的細(xì)胞凋亡和肝結(jié)構(gòu)和功能異常來(lái)造成肝損傷[23]。除化療耐藥外,并發(fā)癥是順鉑在癌癥治療中臨床應(yīng)用的最重要限制因素[24]。GSH和GPx的消耗在細(xì)胞防御氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷中起主要作用,使肝組織更容易受到氧化應(yīng)激[25-26]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定可增強(qiáng)肝GSH含量,減少M(fèi)DA和ROS含量的增加,并逆轉(zhuǎn)大鼠順鉑誘導(dǎo)的GST活性降低。這些結(jié)果意味著右美托咪定可以減輕大鼠順鉑誘導(dǎo)的肝氧化損傷。TNF-α和IL-6在介導(dǎo)炎癥,氧化應(yīng)激和凋亡途徑之間的相互作用中起著至關(guān)重要的作用[27]。此外,TNF-α可以激活上游轉(zhuǎn)錄因子并導(dǎo)致基因產(chǎn)生潛在的細(xì)胞破壞性氧化酶,例如NADP氧化酶,環(huán)氧合酶(COX-2)和iNOS,并導(dǎo)致TNF-α和其他促炎細(xì)胞因子的進(jìn)一步釋放。本研究中,順鉑組大鼠的肝組織中iNOS的表達(dá)增加,而右美托咪定可以有效減輕順鉑誘導(dǎo)的iNOS的表達(dá)。右美托咪定主要通過(guò)抑制TNF-α和IL-6的上調(diào)以及通過(guò)對(duì)抗ROS產(chǎn)生,間接地顯著保護(hù)順鉑誘導(dǎo)的大鼠肝損傷。這些作用表明使用右美托咪定可減輕順鉑誘導(dǎo)的肝病變。圖3 右美托咪定對(duì)由順鉑誘導(dǎo)的大鼠肝炎性因子水平的影響

右美托咪定對(duì)由順鉑誘導(dǎo)的大鼠肝炎性因子水平的影響


本文編號(hào)：2992519