表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）屬于ErbB家族中的一員,由于它與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)因此已經(jīng)成為重要的腫瘤治療靶點。目前市場上已經(jīng)有許多靶向EGFR的單抗藥物被研制和開發(fā),如西妥昔單抗（Cetuximab）,帕妥株單抗（Pertuzumab）,曲妥珠單抗（Trastuzumab）等。這些單抗通過與EGFR天然配體的競爭性結(jié)合,阻斷原來EGFR下游信號通路的激活,從而抑制腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。由于單抗藥物的耐藥性,目前臨床上會選擇將兩種單抗聯(lián)合在一起進行治療,在相關(guān)研究中顯示兩種靶向不同的表位的抗體聯(lián)合使用時,也就是非競爭性抗體聯(lián)用時,相比于單一使用一種抗體時腫瘤的抑制率會得到明顯提升。在研究抗體聯(lián)合使用的機制中,Yarden等發(fā)現(xiàn)相比抗體單獨使用或兩種競爭性抗體聯(lián)合使用,兩種非競爭性抗體聯(lián)用后,細胞表面的EGFR發(fā)生更多的內(nèi)吞,抑制了EGFR及內(nèi)吞體的相關(guān)胞內(nèi)循環(huán),促進了胞內(nèi)的EGFR降解,也使內(nèi)吞體在胞內(nèi)發(fā)生大量降解,使得細胞表面EGFR數(shù)目有效下調(diào),細胞內(nèi)生長信號得到有效抑制�？梢娫撨^程中EGFR發(fā)生大量的內(nèi)吞... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

EGFR激活調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑注：首先，受體特異性配體結(jié)合在EGFR或EGFR相關(guān)受體（ErbB2、ErbB3或ErbB4）胞

經(jīng)過大量的臨床應(yīng)用實踐，這兩類 EGFR 靶向治療藥物均已出現(xiàn)較高的失效率EGFR 另一個重要的生理學(xué)過程是內(nèi)化入胞。目前 EGFR 的內(nèi)化行為主要由兩類分子觸發(fā)，一是其主要配體 EGF，二是其單克隆抗體[5]。EGFR 內(nèi)化的主要生物學(xué)意義是促進 EGFR 在細胞內(nèi)的再生成，維持胞內(nèi) EGFR 的動態(tài)平衡。目前關(guān)于 EGFR 自身內(nèi)化行為的研究開展廣泛， EGFR 的內(nèi)化行為本身較為復(fù)雜。Polo 等發(fā)現(xiàn) EGF 作用后，EGFR 主要通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑入胞，同時可能還存在一部分小窩和脂筏依賴的內(nèi)吞方式[7]。也有報道稱 EGFR 的內(nèi)化方式與 EGF 的劑量濃度密切相關(guān)[8]。Stang 等報道將 Cetuximab 和 anti-CetuximabIgG聯(lián)合作用，能誘發(fā)大量 EGFR 通過巨胞飲方式內(nèi)化[30]。Wittrup 等利用已有 EGFR單抗進行配對組合，發(fā)現(xiàn)多數(shù)兩種單抗聯(lián)合作用時，相比單一抗體使用會更顯著地誘導(dǎo) EGFR 大量內(nèi)化的發(fā)生[10]。

9圖 1.3 兩種非競爭表位抗體聯(lián)合作用于 EGFR 時 Lattice Model 模型注：A. 兩種非競爭性表位抗體聯(lián)用于 Hela 細胞的 EGFR 時細胞膜上形成 Latticemodel,而單種抗體作用時不能夠形成該模型。B. 兩種競爭性表位抗體作用于 Hela 細胞的 EGFR 模式。C. 一種抗體與另一種非競爭性單域抗體聯(lián)用于 Hela 細胞的 EGFR 模式。D. 不同的 EGFR 抗體之間的競爭表位關(guān)系。1.2.2 抗體-受體復(fù)合物（Lattice）的表征超高分辨率顯微技術(shù)（super resolution microscopy,SRM）是克服光衍射，超越理論光學(xué)分辨率極限（約 200nm）的顯微技術(shù)。3D-SIM（structuredillumination

【參考文獻】：
期刊論文
[1]PIP2信號與PIP2的再合成[J]. 徐佳曦,閻向東,司曼,丁杰,杜雨薇,張海林.  中國細胞生物學(xué)學(xué)報. 2014(11)
[2]表皮生長因子受體及其相關(guān)抗腫瘤藥物[J]. 羅文娟,郭遠文,許雪梅,李小穎,賀浪沖.  現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué). 2010(03)



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