現(xiàn)代細胞生物學的發(fā)展揭示了受體酪氨酸激酶表皮生長因子受體（EGFR）在細胞的增殖、遷移、代謝、分化和存活等生命活動中的重要作用,其異常表達與許多癌癥的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān),因此開發(fā)EGFR抑制劑對抗腫瘤作用至關(guān)重要。目前已有諸多藥物應用于臨床并取得優(yōu)異的抗腫瘤效果,如吉非替尼、厄洛替尼等。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),該類藥物大多以喹唑啉為母環(huán),鮮有與喹唑啉環(huán)同為電子等排體的蝶啶類化合物的研究。因此,本研究以吉非替尼為先導化合物,利用生物電子等排原理對其進行結(jié)構(gòu)改造,以蝶啶環(huán)替換喹唑啉環(huán),設(shè)計出了一類新型蝶啶類酪氨酸激酶抑制劑。研究內(nèi)容包括目標化合物的合成、體外生物活性試驗以及計算機輔助藥物設(shè)計分子模擬對接。在目標化合物的合成過程中,以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯為起始原料,經(jīng)氨解、溴化、閉環(huán)這三步反應,之后通過芳烷氧基親核取代引入給電子基團芐氧基以及苯乙氧基,氯化,再通過微波合成方式引入苯胺基,最終合成6-芳烷氧基-4-苯氨基蝶啶類化合物。共合成了20種芳烷氧基蝶啶類化合物,所有目標化合物經(jīng)過MS、¹H NMR、¹³C NMR、IR等波譜分析確證為新化學實體,未... 

【文章來源】：福建醫(yī)科大學福建省

【文章頁數(shù)】：77 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

不同狀態(tài)下的酪氨酸激酶受體系統(tǒng)

圖 1.2 EGFR 信號通路圖Figure 1.2 EGFR signaling pathway2 EGFR 小分子抑制劑 (EGFR inhibitors)基于蛋白酪氨酸激酶 EGFR 在腫瘤發(fā)生中的重要性，藥物研究機構(gòu)和制藥公司以其為靶標研制出許多小分子抑制劑，部分已經(jīng)成為治療腫瘤的一線用藥。在臨床應用上該類酪氨酸激酶抑制劑具有高選擇性，副作用少等優(yōu)點。研究發(fā)現(xiàn)抑制劑能選擇性地靶向胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū)，與 ATP 競爭激酶的結(jié)合口袋，從而抑制酪氨酸的磷酸化，中斷激酶催化引起的下游信號轉(zhuǎn)導。[12]本課題主要對 EGFR進行研究，因此以下著重選擇 4 種 EGFR 小分子抑制劑進行闡述。2.1 PD0153035在高通量篩選中，科學家發(fā)現(xiàn)了化合物 PD0153035，該化合物為喹唑啉類化合物，在體外生物活性測試中，其 IC50值為 29 nM[13]，該化合物能迅速抑制腫瘤

吉非替尼Figure2.2Gefitinib

【參考文獻】：
期刊論文
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博士論文
[1]EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計、合成及生物活性篩選和類藥性化合物庫的構(gòu)建[D]. 劉燊.浙江大學 2015

碩士論文
[1]新型芳香基喹啉類酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計、合成及初步抗腫瘤活性研究[D]. 羅飚.安徽醫(yī)科大學 2012



本文編號：2963722