癌癥是世界范圍內(nèi)的危害人類健康的重大疾病。研究發(fā)現(xiàn),在許多癌癥中都存在表皮生長因子受體（EGFR）過表達的現(xiàn)象,例如非小細胞肺癌、頭頸癌、皮膚癌等。EGFR的過表達使細胞內(nèi)相關(guān)信號通路異常激活,且與腫瘤細胞的增殖、分化、代謝、凋亡等密切相關(guān)。由于EGFR在腫瘤形成中具有舉足輕重的作用,EGFR已成為目前研究治療癌癥的重要靶點。本論文設(shè)計并合成9個具有2-噻吩甲胺結(jié)構(gòu)的4-胺基喹唑啉類化合物,其編號分別為5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h、5i,其中5e、5f、5g、5h、5i為新型4-胺基喹唑啉類化合物。以A431細胞和A549細胞為細胞模型進行體外抗腫瘤活性初步篩選,其中A431細胞為EGFR過表達細胞,A549細胞為野生型EGFR細胞;初步篩選出效果良好的化合物后以A431細胞為模型對其進行體外抗腫瘤活性的進一步檢測。體外抗腫瘤活性評價方法主要包括MTT法檢測細胞生長抑制、鏡下觀察、劃痕實驗、流式細胞術(shù)檢測化合物對A431細胞周期及凋亡的作用、Western Blot檢測A431細胞中p-EGFR（Tyr1086）的表達情況。MTT檢測實驗結(jié)果顯示,9個化合物對A549... 

【文章來源】：鄭州大學(xué)河南省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：88 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

新型EGFR抑制劑的設(shè)計

圖 1.2 目標化合物合成路線簡圖Fig.1.2 The schematic representation of target compounds 優(yōu)選化合物代號及結(jié)構(gòu)為：5a： N-（（噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5b： N-（（5-氯噻吩-2 基）甲基）喹唑啉-4-胺；5c： N-（（5-溴噻吩-2 基)甲基）喹唑啉-4-胺；5d： 6，7-二（2-甲氧基）-N-（（噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5e： N-（（5-氯噻吩-2-基）甲基）-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺；5f： N-（（5-溴噻吩-2-基）甲基）-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺；5g： 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-N-（（噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5h： 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-N-（（5-氯噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；5i： 6，7-二（2-甲氧基乙氧基）-N-（（5-溴噻吩-2-基）甲基）喹唑啉-4-胺；

圖 1-13 目標化合物 5a-i 的合成路線。試劑及條件：(i)氫化鋁鋰，四氫呋喃，常溫攪拌，反應(yīng)時間 3 小時；二碳酸二叔丁酯，常溫攪拌，反應(yīng)時間 3 小時；(ii)N-氯代丁二酰亞胺/N-溴代丁二酰亞胺，二甲基甲酰胺，常溫攪拌，反應(yīng)時間 12 小時；(iii)三氟乙酸，二氯甲烷，常溫攪拌，反應(yīng)時間 2 小時；(IV)亞硫酰氯，二甲基甲酰胺，加熱回流 3 小時。(V加入 N,N-二異丙基乙胺，乙醇，加熱回流 6 小時。Fig.1-13 Synthetic route of he target products 5a-i. Reagents and conditions: (i) Lithiumaluminum hydride, THF, stir at rt, 3 h; di-tert-butyl dicarbonate, stir at rt, 3 h;(ii)NCS/NBS, DMFstir at rt,12h;(iii)TFA, CH2Cl2, stir at rt, 2 h;(IV) thionyl chloride, DMF, reflux, 3h;(V)Hunigbase, EtOH, reflux, 6h.所有合成的 N（-噻吩-2-基）喹唑啉-4-胺衍生物（5a-i）通過1H NMR,13CNM及 HRMS 檢測描繪其特性。新合成的化合物（5a-i）的分析數(shù)據(jù)以及它們預(yù)期的結(jié)構(gòu)在以下圖譜中做出總結(jié)。在1H NMR 光譜中，除了化合物 5g 外，目標化合物們的化學(xué)位移范圍觀測到有 4-胺基喹唑啉 NH 群的典型信號，寬峰范圍在5.78 到 9.99 間變動�；衔� 5g 的 NH 信號在 6.26ppm 分裂為三個峰。另外，喹唑啉 2 位上 CH 質(zhì)子典型的信號出現(xiàn)在 8.52-8.74ppm 間。各化合物譜圖表征見

【參考文獻】：
期刊論文
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[2]腫瘤靶向治療的研究進展[J]. 李夢菲,唐秋莎,陳道楨.  中國醫(yī)藥導(dǎo)報. 2014(25)
[3]單克隆抗體治療腫瘤的研究進展[J]. 李紅玲.  藥學(xué)研究. 2014(01)



本文編號：2932479