目的:環(huán)糊精金屬有機骨架(Cyclodextrin-Metal Organic Framework,CD-MOF)是極具潛力的一種的藥物載體,過去10年間引起了研究者們的廣泛關注。但目前的研究主要集中在γ-環(huán)糊精-金屬有機骨架(γ-Cyclodextrin-Metal Organic Framework,γ-CD-MOF)為載體,對β-環(huán)糊精-金屬有機骨架(β-Cyclodextrin-Metal Organic Framework,β-CD-MOF)及其載藥機制和藥物遞送的應用方面研究較少。本文以二巰丁二酸(Dimercaptosuccinic acid,DMSA)為模型藥,研究β-CD-MOF及其載藥機制和應用;以及使用熊去氧膽酸進行矯味研究,繼續(xù)探索其在藥用載體方面的應用價值。本研究為以β-CD-MOF為基礎的新制劑研發(fā)提供基礎。方法:1.定量方法的建立:建立了穩(wěn)定的二巰丁二酸的紫外及高效液相法(HPLC)含量測定方法。2.載藥制備工藝研究:以β-CD-MOF為載體,對二巰丁二酸進行載藥得到β-CD-MOF/DMSA。通過考察載藥溫度、載藥時間、投料摩爾比等因素對β-CD-MOF載藥量的影響,優(yōu)化β-CD-MOF/DMSA的載藥工藝,得到最佳載藥量的β-CD-MOF/DMSA,并對其組合物的水溶性和穩(wěn)定性進行考察。3.載藥樣品表征及分子模擬:使用掃描電鏡、粉末X射線衍射等表征方法對β-CD-MOF/DMSA的組合物進行測定,可以判斷二巰丁二酸在β-CD-MOF中的存在方式以及β-CD-MOF載藥后的變化。分子模擬方法將二巰丁二酸與β-CD-MOF進行分子對接,采用晶體結合能的計算,為β-CD-MOF載藥提供理論依據。4.β-CD-MOF的載藥應用:以β-CD-MOF/DMSA為主體,通過考察羥丙基甲基纖維素的種類、比例以及潤滑劑種類,確定β-CD-MOF/DMSA緩釋片制備工藝;并考察其在不同介質中的釋放行為。以熊去氧膽酸(Ursodesoxycholic acid,UDCA)為模型藥,嘗試通過以β-CD-MOF考察不同載藥工藝,達到對UDCA矯味效果。結果:1.建立了二巰丁二酸的體外測定方法:建立了DMSA的紫外和HPLC體外分析方法,線性良好,專屬性和精密性均符合要求,能用于β-CD-MOF/DMSA其中DMSA的測定。2.以β-CD-MOF對二巰丁二酸進行裝載:確定了β-CD-MOF對DMSA的最佳載藥工藝,得到β-CD-MOF/DMSA的最佳制備工藝為:投料摩爾比(n_(DMSA):n _(MOF))5:1,溫度為60℃,載藥時間為2 h,優(yōu)化所得的載藥工藝較穩(wěn)定。β-CD-MOF/DMSA在劇烈條件中穩(wěn)定性良好,DMSA能夠穩(wěn)定存在于β-CD-MOF中3.β-CD-MOF/DMSA表征及機制研究:通過差示掃描量熱分析、X-射線粉末衍射分析、掃描電鏡等結果驗證了β-CD-MOF/DMSA包載物的形成,同步輻射紅外證明了β-CD-MOF和二巰丁二酸之間的相互作用力,質譜驗證了DMSA能夠穩(wěn)定存在于β-CD-MOF中并在高溫、高濕、強光照的條件下不產生降解。運用分子建模的方法計算β-CD-MOF與二巰丁二酸間的相互作用,當二巰丁二酸濃度較高時,β-CD-MOF間的結合能會減弱,發(fā)生結構轉化。4.β-CD-MOF/DMSA的載藥應用:將β-CD-MOF/DMSA制備凝膠骨架片,最佳工藝為10%HPMC K4M、89%β-CD-MOF/DMSA、1%硬脂富馬酸鈉;該緩釋片在水中能夠均勻釋放,滿足緩釋要求,在pH 4.5和pH 6.8介質中依然可以達到緩釋效果。使用β-CD-MOF對熊去氧膽酸進行載藥,考察不同的載藥工藝后,在維持較高載藥量的條件下,β-CD-MOF能夠對熊去氧膽酸進行一定的矯味效果。結論:本研究建立了穩(wěn)定的二巰丁二酸的紫外和高效液相方法學。通過優(yōu)選β-CD-MOF載DMSA的載藥工藝,獲得了β-CD-MOF/DMSA組合物,穩(wěn)定性良好;通過各類表征方法和分子模擬計算,證明了β-CD-MOF在載藥后發(fā)生了結構轉化并發(fā)現DMSA能夠在β-CD-MOF的網狀結構中穩(wěn)定存在。制備β-CD-MOF/DMSA凝膠骨架緩釋片,能夠在介質中均勻釋放達到緩釋效果;通過優(yōu)化β-CD-MOF/UDCA的工藝,在維持載藥量的條件下能夠對熊去氧膽酸的苦味進行一定程度的掩蓋,為今后β-CD-MOF在藥物遞送領域提供了參考依據。
【學位單位】：江西中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

圖 1.1 二巰丁二酸化學結構1 Chemical structure of dimercaptosuccinic a二酸中含有活性巰基，從結構上來看，很容二硫化合物或者是分子間二硫化合物。且有

分別進行高效液相測定并記錄保留時間與峰面加甲醇-水（50:50，v/v）稀釋得濃度為 0.8 m2、4、6、8、10、12 h 進行高效液相測定，。測定二巰丁二酸含量方法學驗證，發(fā)現 206 nm 吸光度最大，但考慮到 β-CD選用 232 nm 處的肩峰作為測定波長，在此波對 DMSA 測定產生影響。

圖 2.1.3 β-CD-MOF 在高效液相色譜處無響應信號Fig2.1.3 β-CD-MOF had no response signal at HPLC準品濃度（C）為橫坐標，對相對應的縱坐標峰面積（
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本文編號：2872421