多粘菌素是從多粘桿菌培養(yǎng)液中分離出的一種含多種組份的多肽類抗生素。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同,每種組分命名為A、B、C、D、E五種,其中只有多粘菌素B和多粘菌素E用于治療革蘭陰性菌特別是銅綠假單胞菌所致所致的全身多位點感染。多粘菌素具有強(qiáng)烈的腎臟毒性,這極大的限制了其廣泛運(yùn)用,評價其在臨床上的有效性和安全性,以及如何減少多粘菌素所致的腎臟毒性,是目前關(guān)注的主要問題。本研究分以下兩個部分。第一部分多粘菌素E聯(lián)合其它抗生素的有效性與安全性的系統(tǒng)評價目的：系統(tǒng)評價多粘菌素E與其他抗菌藥物聯(lián)合的聯(lián)合治療方案(簡稱聯(lián)合方案)與單藥治療方案(單藥方案)的有效性和安全性。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Embase和Cochrane Library,查找其聯(lián)合方案與單藥方案的臨床對照研究文獻(xiàn)。檢索時限截至2013年5月,按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),采用RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入14篇相關(guān)文獻(xiàn),其中死亡率結(jié)果共納入6篇文獻(xiàn),單藥方案的死亡率顯著大于聯(lián)合方案的死亡率(OR：2.30,95%CI：1.28,4.13,P=0.005);臨床療效共納入11篇文獻(xiàn),總體結(jié)果顯示,單藥方案優(yōu)于聯(lián)合方案(OR:1.59,95%CI:1.03,2.45,P=0.04),但亞組分析結(jié)果顯示,前瞻性研究中,單藥方案與聯(lián)合方案沒有顯著性差異(OR:1.02,95%CI:0.53,1.94, P=0.96);微生物結(jié)果共納入4篇文獻(xiàn),結(jié)果顯示,單藥方案與聯(lián)合方案的微生物根除結(jié)果無顯著性差異(OR:1.25,95%CI: 0.66,2.36, P=0.50);腎毒性結(jié)果共納入4篇文獻(xiàn),聯(lián)合方案的腎毒性與單藥方案的無顯著性差異(OR:0.90,95%CI:0.31,2.61, P=0.85)。結(jié)論：聯(lián)合方案在臨床結(jié)果和微生物根除結(jié)果與單藥方案相當(dāng),但在提高患者生存率上,聯(lián)合治療方案要優(yōu)于單藥方案。多藥聯(lián)合治療不增加多粘菌素E的腎毒性。的無顯著性差異(OR:0.90,95%CI:0.31,2.61, P=0.85)。結(jié)論：聯(lián)合方案在臨床結(jié)果和微生物根除結(jié)果與單藥方案相當(dāng),但在提高患者生存率上,聯(lián)合治療方案要優(yōu)于單藥方案。多藥聯(lián)合治療不增加多粘菌素E的腎毒性。第二部分細(xì)胞色素C對多粘菌素B在大鼠腎臟中蓄積和腎小管毒性的影響目的：研究細(xì)胞色素C對多粘菌素B在大鼠腎臟中蓄積和腎小管毒性的影響。方法：首先在體外建立HPLC以及LC-MS/MS的方法學(xué),以測定腎組織中多粘菌素B含量。HPLC方法色譜條件：色譜柱為Platisil ODS C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流動相為乙腈-無水硫酸鈉(7 g·L-1)-磷酸(6.8%, v/v)-水(22.25:50:5:22.75),流速為1.0 mL·min-1,檢測波長為205nm。LC-MS/MS方法色譜及質(zhì)譜條件：色譜柱：MSLAB-C18(50 mm×4.6 mm,5 μm);流動相：A相為含0.1%甲酸的水；B相為含0.1%甲酸的乙腈。以0.8 mL·min-1的流速進(jìn)行梯度洗脫,0-0.5 min,95%A相,5%B相；1 min,75%A相,25%B相；1.5-4 min,5%A相,95%B相；4.1-7 min,95%A相,5%B相；7.1 min,停止。柱溫：50℃；進(jìn)樣量：10μL。質(zhì)譜條件：離子源：+ESI電噴霧離子源,噴霧電壓IS：+5000 V,掃描方式：MRM多反應(yīng)監(jiān)測,用于多粘菌素B1定量分析的離子為m/z 602.5→241.2。兩種方法的蛋白沉淀劑都是磺基水楊酸。其次,建立大鼠模型,將大鼠隨機(jī)分為5組,分別為溶媒對照組(生理鹽水組),PMB組(4mg·kg-1),和PMB (4mg·kg-1)+細(xì)胞色素C (50、100、200mg·kg-1)組。連續(xù)尾靜脈給藥5天,以LC-MS/MS和HPLC兩種方法測定大鼠腎臟中多粘菌素B的濃度,用生化指標(biāo)以及腎臟組織病理學(xué)來表示大鼠腎小管的損傷程度。結(jié)果：高效液相方法下,體外腎臟組織中多粘菌素B檢測濃度線性范圍為2-20μg·mL-1(R2=0.9978)。LC-MS/MS方法下,檢測濃度線性范圍為100～10000 ng·mL-1 (R2=0.9996)。體外高、中、低3個濃度的絕對回收率在97%-102%之間；日內(nèi)、日間精密度的RSD均小于5.0%；樣品處理前后及反復(fù)凍融后穩(wěn)定性的RSD均小于10%。動物實驗中,PMB組(36.38±3.81μg·g-1)中多粘菌素B蓄積量要明顯高于PMB+細(xì)胞色素C100、200mg·kg-1組(22.94±3.48、22.10±2.24 μg·g-1)。24h尿NAG排泄量顯示,PMB組的NAG值(1784.48±270.64 mU·d-1)要明顯高于溶媒對照組(873.85±237.72 mU·d-1)和PMB+細(xì)胞色素C50、100、200mg·kg-1組(1384.23±221.27,1063.55±125.84和1060.47±72.43 mU·d-1)。各組之間的SCr、BUN和β2-GM的血液指標(biāo)幾乎沒有差異。病理結(jié)果顯示,聯(lián)用細(xì)胞色素C后可顯著改善多粘菌素B導(dǎo)致的腎小管損傷。結(jié)論：細(xì)胞色素C可能通過抑制多粘菌素B在大鼠腎組織中的蓄積,減少其所致的腎小管損傷。日間精密度的RSD均小于5.0%；樣品處理前后及反復(fù)凍融后穩(wěn)定性的RSD均小于10%。動物實驗中,PMB組(36.38±3.81μg·g-1)中多粘菌素B蓄積量要明顯高于PMB+細(xì)胞色素C100、200mg·kg-1組(22.94±3.48、22.10±2.24 μg·g-1)。24h尿NAG排泄量顯示,PMB組的NAG值(1784.48±270.64 mU·d-1)要明顯高于溶媒對照組(873.85±237.72 mU·d-1)和PMB+細(xì)胞色素C50、100、200mg·kg-1組(1384.23±221.27,1063.55±125.84和1060.47±72.43 mU·d-1)。各組之間的SCr、BUN和β2-GM的血液指標(biāo)幾乎沒有差異。病理結(jié)果顯示,聯(lián)用細(xì)胞色素C后可顯著改善多粘菌素B導(dǎo)致的腎小管損傷。結(jié)論：細(xì)胞色素C可能通過抑制多粘菌素B在大鼠腎組織中的蓄積,減少其所致的腎小管損傷。綜述部分 多粘菌素的研究現(xiàn)狀隨著抗菌藥物和免疫抑制藥的廣泛應(yīng)用,多藥耐藥或泛耐藥革蘭陰性菌,尤其是耐藥鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷白桿菌嚴(yán)重威脅著人類的健康。近年來發(fā)現(xiàn),老藥多粘菌素治療多藥耐藥(MDR)革蘭陰性菌感染(特別是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷白桿菌)取得較好療效。本文通過查閱多粘菌素(多粘菌素E和多粘菌素B)相關(guān)文獻(xiàn),對其藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、藥物副作用及其類似物等進(jìn)行總結(jié),為制定合理的用藥方案,提高多粘菌素的臨床療效和安全性提供參考。
【學(xué)位單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R96
【部分圖文】：

ｍｇ’咕１、２００?ｍｇ＇ｋｇ－ｉ三個劑量后，ＮＡＧ值要都明顯下降（分別為１３８４２３?＋?２２１．２７、??１０６３．５５?＋?１２５．８４?和?１０６０．４７?＋?７２．４３?ｍＵ．ｄ－ｉ），特別是聯(lián)用?１００?ｍｇ．ｋｇ－ｉ?及２００?ｍｇ＇ｋｇ－ｉ??的細(xì)胞色素Ｃ后，ＮＡＧ值下降顯著，幾乎與對照組大鼠的ＮＡＧ值相當(dāng)（圖７）。??血標(biāo)本指標(biāo)（ＳＣｒ、血ＢＵＮ、血恥－ＭＧ）顯示各組之間沒有顯著差異（表４）。??香２規(guī)日ｒ?Ｉ??巧?，＊?、?＊＊＊＊＊??Ｉ?２０００?－?Ｊ??Ｉ?１５００?－?幽｜?Ｉ??Ｉ?１。如．Ｔ?ｒ￣＾??Ｉ?５㈱－?■?■?Ｉ??ｉ?０?Ｉ—Ｉ?１—ｉ￣ＪＢＢＢ—ｔ？．—？ｓｓｓｉＷ?ｊ—ＩＨＩ—（—Ｉ—Ｊ—ｉ??ｃｏｎｔｒｏｌ?ｐ細(xì)ｇ?ＰＭＢ?卡?ｃｙＫ）ｃ?ＰＭＢ－ｆ?ｃ＞ｔｏ?ｃ?ＰＭＢ?卡?ｃｙｉｏｃ??５０ｍｇ／ｋｇ?＾ＯＯｍｇ／ｋ賓?２００筋藝ｌｅｇ??圖７．各組大鼠２４－ｈ尿ＮＡＧ排泄量（；±ｓ，ｎ二６）??注：ＰＭＢ?（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎＢ）：多粘菌素Ｂ；?ｃｙ化ｃ?（ｃｙＵ）ｃｈｒｏｍｅｃ）：細(xì)胞色素Ｃ；?＊：與多粘菌??素Ｂ組對比有顯著性差異

腎小管擴(kuò)張、水腫等的現(xiàn)象，幾乎與溶媒對照組相似；ＰＭＢ＋細(xì)胞色素Ｃ２００ｍｇ＇ｋｇ－ｉ??組與ＰＭＢ＋細(xì)胞色素Ｃ?１０〇１１１３＇１４§－１沮相似，出現(xiàn)了腎小管擴(kuò)張１＾及腎小管上皮細(xì)??胞輕微水腫等。具體結(jié)果見圖８與表５。??＞讀；〇＾皆觀嗔功??終孩費(fèi)於巧話顏??襄？衣ｖ、，＊‘?心??？？式？?？＇：？？？?：＊＾＊＊?？＇?■＊?ａ?？一?Ｉ??備占巧托安杳常契＇射??齡與彌纖錯沒??３９??

ｍｇ’咕１、２００?ｍｇ＇ｋｇ－ｉ三個劑量后，ＮＡＧ值要都明顯下降（分別為１３８４２３?＋?２２１．２７、??１０６３．５５?＋?１２５．８４?和?１０６０．４７?＋?７２．４３?ｍＵ．ｄ－ｉ），特別是聯(lián)用?１００?ｍｇ．ｋｇ－ｉ?及２００?ｍｇ＇ｋｇ－ｉ??的細(xì)胞色素Ｃ后，ＮＡＧ值下降顯著，幾乎與對照組大鼠的ＮＡＧ值相當(dāng)（圖７）。??血標(biāo)本指標(biāo)（ＳＣｒ、血ＢＵＮ、血恥－ＭＧ）顯示各組之間沒有顯著差異（表４）。??香２規(guī)日ｒ?Ｉ??巧?，＊?、?＊＊＊＊＊??Ｉ?２０００?－?Ｊ??Ｉ?１５００?－?幽｜?Ｉ??Ｉ?１。如．Ｔ?ｒ￣＾??Ｉ?５㈱－?■?■?Ｉ??ｉ?０?Ｉ—Ｉ?１—ｉ￣ＪＢＢＢ—ｔ？．—？ｓｓｓｉＷ?ｊ—ＩＨＩ—（—Ｉ—Ｊ—ｉ??ｃｏｎｔｒｏｌ?ｐ細(xì)ｇ?ＰＭＢ?卡?ｃｙＫ）ｃ?ＰＭＢ－ｆ?ｃ＞ｔｏ?ｃ?ＰＭＢ?卡?ｃｙｉｏｃ??５０ｍｇ／ｋｇ?＾ＯＯｍｇ／ｋ賓?２００筋藝ｌｅｇ??圖７．各組大鼠２４－ｈ尿ＮＡＧ排泄量（；±ｓ，ｎ二６）??注：ＰＭＢ?（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎＢ）：多粘菌素Ｂ；?ｃｙ化ｃ?（ｃｙＵ）ｃｈｒｏｍｅｃ）：細(xì)胞色素Ｃ；?＊：與多粘菌??素Ｂ組對比有顯著性差異
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本文編號：2870119