細(xì)菌是單細(xì)胞原核微生物,細(xì)菌感染可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生甚至引起死亡。自抗生素發(fā)明以來(lái),人們對(duì)抗菌藥物的研究與開發(fā)從未停止。然而抗生素以及大部分有機(jī)抗菌藥物具有抗菌譜窄,容易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。隨著研究不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)過(guò)渡金屬配合物具有較強(qiáng)的抗菌活性。尤其是釕(Ⅱ)、銥(Ⅲ)配合物因具有很好的光物理化學(xué)性質(zhì)、良好的生物相容性、強(qiáng)的抗菌活性引起了人們的廣泛關(guān)注。本論文共分三個(gè)部分來(lái)闡述我們的工作。我們?cè)囍鴱母淖兣浜衔镏髋潴w的結(jié)構(gòu),增加配合物中心金屬數(shù)目及不同結(jié)構(gòu)的輔助配體三個(gè)方面研究配合物的抗菌活性。第一章為緒論,首先我們介紹細(xì)菌的結(jié)構(gòu)。然后介紹有機(jī)化合物抗菌藥物的發(fā)展。接著,介紹稀土金屬抗菌藥物的發(fā)展。最后,我們介紹了過(guò)渡金屬抗菌藥物的發(fā)展。第二章,從改變配合物主配體的角度,設(shè)計(jì)合成含不同碳鏈長(zhǎng)度主配體的四個(gè)新型銥(Ⅲ)配合物[Ir(ppy)_2(BHPYP)]Cl(Ir1),[Ir(ppy)_2(HHPYP)]Cl(Ir2),[Ir(ppy)_2(OHPYP)]Cl(Ir3),[Ir(ppy)_2(DHPYP)]Cl(Ir4)。通過(guò)測(cè)定最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)、抑菌圈實(shí)驗(yàn)、平板實(shí)驗(yàn)、冷場(chǎng)掃描電鏡、ICP-MS實(shí)驗(yàn)等手段證明含最短碳鏈長(zhǎng)度的配合物Ir1具有最好的抗菌活性,對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌以及煙曲霉的MIC值分別為2μg/mL、2μg/mL、4μg/mL。細(xì)菌共定位實(shí)驗(yàn)、DNA凝膠電泳實(shí)驗(yàn)、配合物與溴化乙錠(EB)競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)、配合物對(duì)與大腸桿菌復(fù)制相關(guān)DNA損傷修復(fù)基因表達(dá)水平的影響實(shí)驗(yàn)證明Ir1配合物以嵌插的方式與大腸桿菌DNA結(jié)合,引起大腸桿菌DNA損傷及抑制DNA的復(fù)制。第三章,從增加配合物中心金屬數(shù)目考慮,設(shè)計(jì)合成兩個(gè)新型含釕(Ⅱ)、銥(Ⅲ)異核配合物[Ru(bpy)_2Ir(dfppy)_2(PNPY)]Cl_3(Ru-Ir1),[Ru(bpy)_2Ir(tpy)_2(PNPY)]Cl_3(Ru-Ir2)。最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)、抑菌圈實(shí)驗(yàn)、平板實(shí)驗(yàn)、冷場(chǎng)掃描電鏡、ICP-MS實(shí)驗(yàn)等手段證明配合物(Ru-Ir1)具有最好的抗菌活性,對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌以及煙曲霉的MIC值分別為4μg/mL、6μg/mL、12μg/mL。細(xì)菌共定位實(shí)驗(yàn)、DNA凝膠電泳實(shí)驗(yàn)配合物與溴化乙錠(EB)競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)、配合物對(duì)與大腸桿菌復(fù)制相關(guān)DNA損傷修復(fù)基因表達(dá)水平的影響實(shí)驗(yàn)證明Ru-Ir1配合物也是以嵌插的方式與大腸桿菌DNA結(jié)合,并且抑制DNA的復(fù)制和損傷DNA。第四章,采用改變輔助配體的結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)、合成了四個(gè)銥(Ⅲ)配合物[Ir(ppy)_2(BHPP)]Cl(Ir5),[Ir(dfppy)_2(BHPP)]Cl(Ir6),[Ir(benz)_2(BHPP)]Cl(Ir7),[Ir(tpy)_2(BHPP)]Cl(Ir8)。最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)、抑菌圈實(shí)驗(yàn)、平板實(shí)驗(yàn)、冷場(chǎng)掃描電鏡、ICP-MS實(shí)驗(yàn)等一系列實(shí)驗(yàn)研究了銥(Ⅲ)單核配合物對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、煙曲霉的體外抗菌活性。結(jié)果表明,Ir8配合物具有最好的抗菌活性,對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌以及煙曲霉的MIC值分別為1.58μg/mL、3.25μg/mL、6.25μg/mL。細(xì)菌共定位實(shí)驗(yàn)表明Ir8配合物特異性累積于大腸桿菌和煙曲霉的核糖體RNA。
【學(xué)位單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R914;R96
【部分圖文】：

細(xì)胞的結(jié)構(gòu)（a）和細(xì)菌細(xì)胞的電子顯微鏡照片（b）。 圖片取自 G. Jnd C.L.Case，Microbiology：An Introduction，Pearson Education，Inc.，San Fra8th edn，2004�？咕幬锏难芯窟M(jìn)展生素用量的逐年增加，細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性。人們對(duì)新型開發(fā)的關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)向有機(jī)抗菌劑。根據(jù)化合物來(lái)源以及化合物分

廣東藥科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文低分子量的有機(jī)抗菌劑主要有醇類、酚類、季銨鹽類[27-32]、季擕鹽[33-37]、類、雙胍類[38-44]、有機(jī)金屬[45]、咪唑類[46-52]等。二甲雙胍是Ⅱ型糖尿病及糖相關(guān)疾病常用的藥物，很多的文獻(xiàn)表明雙胍類抗菌作用主要是通過(guò)單碳代謝影響葉酸的活性。2003 年，Michela Z. J. 等人[38,39]以大腸桿菌的二氫葉酸還為靶標(biāo)，對(duì) 50000 個(gè)小分子化合物進(jìn)行高通量篩選，篩選出 62 種化合物對(duì)二酸還原酶具有高的抑制活性。62 種化合物的二次篩選揭示了與二氫葉酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸還原酶的十二種分子，其中九種化合物未被報(bào)道為二氫葉酸還原酶制劑。這些新型分子的效力（Ki）范圍從 26 nM 到 11 μM，該研究可能代表二氫葉酸還原酶的新型小分子治療藥物的新起點(diǎn)。

.4 稀土金屬抗菌藥物的研究進(jìn)展稀土生物無(wú)機(jī)化學(xué)是近些年來(lái)的研究熱點(diǎn)，主要研究稀土與細(xì)菌、腫瘤、等相互作用。研究表明許多稀土金屬配合物呈現(xiàn)出良好的體外抗菌活性[52-63微生物光動(dòng)力療法（PDT）已成為選擇性破壞細(xì)菌和其他病原微生物的有效。稀土金屬離子含有未充滿的 f 層電子，具有豐富的光、電、磁性質(zhì)。稀土配合物的光動(dòng)力抗菌性已經(jīng)引起了人們的極大興趣[64-68]。Ya Zhang 等人通過(guò)法制備的 TEMPO-氧化的秸稈纖維素?fù)诫s的氧化釔（Y2O3-SC），Y2O3及其復(fù)合材料對(duì)大腸桿菌與金黃色葡萄球菌均表現(xiàn)出良好的體外抗菌活性。此外可見光照射后，Y2O3-SC 的抗菌活性得到提高[69]。Tuo M.-J. 等人[70]制備了鑭素?fù)诫s的上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNP，LiYF4：Yb / Er）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP PS（β-羧基酞菁鋅，CPZ）遞送系統(tǒng)，并研究了其體外抗菌和抗真菌的活性種近紅外（NIR）觸發(fā)的 UCNPs-CPZ-PVP 系統(tǒng)顯著降低了 CPZ 的聚集，對(duì)氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）具有很高的抗菌活性[70]。

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本文編號(hào)：2832545