發(fā)布時間：2020-07-25 13:30

【摘要】：本文設計合成了兩個系列的以功能二羧酸為離去基團的位阻型鉑(Ⅱ)配合物,包括1)以N-烷基單取代的1R,2R-環(huán)己二胺為載體基團,環(huán)丁二酸衍生物(3位上引入羰基)為離去基團的鉑(Ⅱ)配合物；2)以2-丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基單取代的1R,2R-環(huán)己二胺為載體基團,丙二酸衍生物(2位上引入甲基、乙基和芐基)為離去基團的鉑(Ⅱ)配合物。所有合成的鉑(Ⅱ)配合物均經紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜以及質譜等確認了結構。體外抗腫瘤活性表明配合物1-7中除了2-戊基單取代的配合物5具有中等活性之外其他配合物的活性均不明顯。離去基團的改變對配合物的細胞毒活性影響較大,羰基的引入使得配合物解離速率降低,脂溶性的單取代烷基配體使得水溶性大大降低,最終導致配合物活性不高。與已報道的42和43相比,載體基團的空間位阻對提高配合物的細胞毒活性沒有明顯幫助,只有具有合適位阻的2-戊基能導致一定的活性。配合物8a-10c中,配合物8a-9c對四種測試的腫瘤細胞表現出中等到好的的體外細胞毒活性。其中分別經甲基和乙基修飾2-丙二酸為離去基團形成的配合物8b和9a與配合物前體相比,活性得到了很大的改善,尤其是9a,在HepG2細胞中的活性高于順鉑和奧沙利鉑,IC50值達3.04μM。丙二酸的2位引入不同的烷基基團可以調節(jié)鉑配合物的油水平衡,使得配合物更易通過細胞膜到達靶點DNA,從而表現出較好的抗增殖作用。對在HepG2細胞中活性最好的化合物9a開展了相關機制研究。瓊脂糖凝膠電泳實驗顯示9a與DNA的作用方式不同于順鉑,可能是9a的環(huán)戊基空間位阻導致的,表明9a可能具有與順鉑不同的作用機制。細胞周期和凋亡研究表明9a誘導細胞凋亡通過使大量細胞阻滯在G2期。攝取研究顯示9a在HepG2細胞中的Pt含量高于順鉑,9a可能比順鉑更易進入細胞而表現出優(yōu)異的活性。Western Blot結果表明9a誘導的凋亡在某種程度上可能是由線粒體依賴的凋亡路徑導致的。
【學位授予單位】：東南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914
【圖文】：

順鉆抗癌譜廣，作用機制獨特，為細胞周期非特異性藥物。此外順柏還因與逡逑５－l#尿略巧、紫杉醇、多西他賽等聯合用藥效果好而廣為人知。［４＾８］逡逑－邐５逡逑

順鉆抗癌譜廣，作用機制獨特，為細胞周期非特異性藥物。此外順柏還因與逡逑５－l#尿略巧、紫杉醇、多西他賽等聯合用藥效果好而廣為人知。［４＾８］逡逑－邐５逡逑

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本文編號：2769885