【摘要】：水凝膠形式的殺微生物制劑由于給藥方便、作用時(shí)間長(zhǎng),成為預(yù)防HIV傳播和感染的有效途徑。然而目前所報(bào)道的使用水凝膠用于HIV病毒暴露前預(yù)防的殺微生物制劑多負(fù)載單一的抗艾滋病藥物。為了避免產(chǎn)生病毒抗藥性,本課題借鑒“雞尾酒療法”的思路,研究制備了一種共負(fù)載親疏水性藥物的溫敏納米水凝膠。該凝膠以泊洛沙姆407為溫敏凝膠材料,以層狀雙氫氧化物(layered double hydroxides,LDH)為載體材料負(fù)載疏水性藥物尼非韋羅,親水性藥物茶黃素則分散在溫敏納米水凝膠的親水區(qū)。合成的LDH通過(guò)透射電鏡觀察其形態(tài),馬爾文粒度儀觀察其粒徑電位;LDH-泊洛沙姆407水凝膠通過(guò)冷法制備,以尼羅紅為疏水性藥物模型,通過(guò)紫外分光光度計(jì)檢測(cè)載藥凝膠的體外釋放,通過(guò)馬爾文流變儀測(cè)定溫敏凝膠的流變性能和凝膠化溫度;以新西蘭大白兔為動(dòng)物模型,對(duì)凝膠的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià),通過(guò)ELISA酶聯(lián)免疫法檢測(cè)單次給藥后,陰道灌洗液中的IL-8和TNF-α水平,通過(guò)HE染色觀察陰道粘膜的病理特征,通過(guò)免疫組化檢測(cè)黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)的IL-6和TNF-α水平;以新西蘭大白兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,研究了載藥溫敏凝膠的藥代動(dòng)力學(xué)特征,通過(guò)高效液相色譜檢測(cè)茶黃素的血藥濃度-時(shí)間變化曲線以及局部藥物濃度,通過(guò)熒光分光光度計(jì)檢測(cè)尼羅紅的血藥濃度-時(shí)間變化曲線以及局部藥物濃度,通過(guò)電感耦合等離子質(zhì)譜檢測(cè)鎂離子和鋁離子的血漿藥物濃度-時(shí)間變化曲線;通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)載藥溫敏凝膠對(duì)人樹(shù)突狀細(xì)胞表面受體CCR5的封閉效應(yīng)。結(jié)果表明成功合成了無(wú)機(jī)金屬離子載體材料LDH,透射電鏡顯示LDH納米粒子呈現(xiàn)均一的正六邊形,平均粒徑為60±1.85nm,Zeta電位約為32mV;流變學(xué)結(jié)果表明LDH-泊洛沙姆407水凝膠的凝膠化溫度為25℃,溫敏凝膠在進(jìn)入人體后可迅速完成從溶膠到凝膠的轉(zhuǎn)變;體外釋放結(jié)果顯示,溫敏凝膠能夠控制藥物釋放長(zhǎng)達(dá)10h而沒(méi)有嚴(yán)重的突釋現(xiàn)象;ELISA實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明單次給藥后,陰道灌洗液中的IL-8和TNF-α含量較低,病理組織切片結(jié)果表明,連續(xù)給藥5天后新西蘭大白兔陰道黏膜上皮結(jié)構(gòu)完好,沒(méi)有明顯的出血紅腫,免疫組化結(jié)果表明陰道粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)IL-6和TNF-α水平較低,溫敏納米水凝膠對(duì)陰道粘膜的刺激性較小,生物相容性良好;體內(nèi)藥物釋放結(jié)果顯示,茶黃素和尼羅紅的血藥濃度在24小時(shí)內(nèi)緩慢上升且無(wú)明顯的突釋現(xiàn)象,表明LDH-泊洛沙姆407水凝膠能夠?qū)崿F(xiàn)良好的控釋放;局部藥物濃度實(shí)驗(yàn)表明茶黃素和尼羅紅在陰道局部具有較高的藥物濃度,能夠更好地預(yù)防HIV病毒的入侵,滿足長(zhǎng)期控釋陰道給藥系統(tǒng)的要求;流式結(jié)果表明載藥溫敏凝膠能夠釋放出尼非韋羅并與人樹(shù)突狀細(xì)胞表面受體CCR5結(jié)合,從而阻止HIV病毒入侵人體。由于具有良好的生物相容性、控制釋放能力以及在局部較高的藥物濃度,LDH-泊洛沙姆407溫敏納米水凝膠有望成為抗HIV病毒藥物的良好載體。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R943
【圖文】：

6射電鏡對(duì) LDH 的形態(tài)學(xué)觀察，(b)LDH 的粒徑分布，(c) LDH 的電位分 The morphological imaging of LDH using TEM,(b) the particle size dithe average potential ofLDH

第一部分 溫敏納米水凝膠的制備及表征1.2 LDH-泊洛沙姆 407 水凝膠凝膠溫度的測(cè)定利用馬爾文流變儀對(duì) 20%（w/w）的泊洛沙姆-407 凝膠和 LDH-泊洛沙姆 407納米水凝膠的流變性能進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果如圖 2 所示，隨著溫度的增加，凝膠的G，和 G，，逐漸增加，在 25℃兩者達(dá)到了凝膠化溫度。

圖 3 茶黃素和尼羅紅的體外釋放曲線Fig3 In vitro drugrelease profiles of theaflavin and nile red討論本實(shí)驗(yàn)以 Al(NO3)3 9H2O 和 Mg(NO3)2 6H2O 為原料成功合成了 LDH，并對(duì)LDH 納米粒子進(jìn)行了表征，LDH 呈現(xiàn)均一的六邊形，結(jié)構(gòu)良好，平均粒徑為60±1.85nm，Zeta 電位約 32mV。采用流變儀評(píng)價(jià)了 LDH-泊洛沙姆 407 水凝膠的流變性能。結(jié)果表明，LDH-泊洛沙姆 407 水凝膠和泊洛沙姆 407 水凝膠均在 25℃左右達(dá)到了凝膠化溫度。凝膠的流變性能取決于溫度[22]，隨著溫度的升高，凝膠的粘度逐漸增加，凝膠形成時(shí)粘度急劇增加并趨于穩(wěn)定。凝膠化溫度即為儲(chǔ)能模量 G，和損耗模量 G，，形成交點(diǎn)的溫度。在本實(shí)驗(yàn)中，隨著溫度的增加，G，和 G，，逐漸增加，在 25℃兩者達(dá)到了凝膠化溫度，這保證了凝膠在進(jìn)入人體后迅速轉(zhuǎn)化為凝膠狀態(tài)。LDH-

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本文編號(hào)：2763863