發(fā)布時(shí)間：2020-07-09 18:24

【摘要】：Src和Abl都屬于非受體型酪氨酸激酶,它們都在人體中的許多細(xì)胞活動起著重要的作用,當(dāng)它們高表達(dá)的時(shí)候會改變正常細(xì)胞的信號傳導(dǎo),導(dǎo)致細(xì)胞增殖分化不受控制使細(xì)胞癌變。因此,特異性地阻斷Src和Abl的表達(dá),可以有效治療癌癥,Src和Abl是治療癌癥的有效分子靶標(biāo)。同時(shí),在人體中,由于腫瘤細(xì)胞的分化過程錯(cuò)綜復(fù)雜,信號相互交錯(cuò)。雙靶點(diǎn)或者多靶點(diǎn)抑制劑能同時(shí)作用于癌癥的多個(gè)分子靶點(diǎn),能夠更有效地治療癌癥和克服藥物的耐藥性問題,在腫瘤的治療方面具有更顯著的優(yōu)勢。今年來,雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)抑制劑已成為國際上抗癌新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。因此,運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段,在以往作用機(jī)理研究的基礎(chǔ)上對Src和Abl進(jìn)行單、雙靶點(diǎn)抑制劑的虛擬篩選,得到候選的先導(dǎo)化合物,對設(shè)計(jì)和優(yōu)化新型的抑制劑具有重要意義。本論文包括以下五個(gè)部分:第一章,前言,分別闡述了Src和Abl激酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用,同時(shí)對Src和Abl單、雙靶點(diǎn)抑制劑的研究意義和研究進(jìn)展做了簡要概述。同時(shí)介紹了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的常用方法和相關(guān)軟件,并簡要說明本研究的意義。第二章,選取已有的Src抑制劑與Src晶體結(jié)構(gòu)分別構(gòu)建基于配體的3D-QSAR和基于受體的藥效團(tuán)模型。利用測試集和誘餌集化合物及Fischer隨機(jī)方法對構(gòu)建的藥效團(tuán)模式進(jìn)行了驗(yàn)證。獲得最佳的藥效團(tuán)模型用于化合物數(shù)據(jù)庫的虛擬篩選,得到的初篩化合物再進(jìn)行類藥性、分子對接、藥動學(xué)和毒理學(xué)的篩選,從而得到8個(gè)具有潛在的Src抑制活性的化合物。最后,通過分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能分析驗(yàn)證配體和受體的結(jié)合模式。第三章,利用文獻(xiàn)報(bào)道的Abl抑制劑和Abl晶體結(jié)構(gòu)生成基于配體和基于受體的藥效團(tuán)模型并進(jìn)行大型化合物數(shù)據(jù)庫的虛擬篩選,得到與最佳藥效團(tuán)匹配的初篩化合物。然后將初篩的化合物進(jìn)行類藥性、分子對接、藥動學(xué)和毒理學(xué)的篩選,得到5個(gè)化合物。最后通過分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能分析來探究配體和受體的結(jié)合情況與相互作用力,并與已報(bào)道的活性化合物作比較。第四章,對文獻(xiàn)報(bào)道的Src/Abl雙靶點(diǎn)抑制劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)和活性分析后,構(gòu)建基于配體的公共特征藥效團(tuán)模型。然后,利用誘餌集化合物對建立的模型進(jìn)行驗(yàn)證,找出最優(yōu)藥效團(tuán)模型用于數(shù)據(jù)庫的篩選,通過初篩的化合物將進(jìn)一步利用類藥性、分子對接、藥動學(xué)和毒理學(xué)篩選,最終得到3個(gè)優(yōu)選化合物。最后,利用分子動力學(xué)模擬和結(jié)合自由能分析得到化合物與受體的結(jié)合模式,驗(yàn)證篩選方法的合理性。第五章,總結(jié)本論文的研究成果并作出展望。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R91
【圖文】：

圖 1-1 Src 激酶結(jié)構(gòu)圖 1-2 Src 激酶的磷酸化和去磷酸化模式酶抑制劑的研究進(jìn)展現(xiàn)，很多癌癥的發(fā)生與 Src 的過度表達(dá)或者活性增高有關(guān)，、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腦癌、黑色素瘤、卡波濟(jì)

3圖 1-2 Src 激酶的磷酸化和去磷酸化模式.2.2 Src 激酶抑制劑的研究進(jìn)展研究發(fā)現(xiàn)，很多癌癥的發(fā)生與 Src 的過度表達(dá)或者活性增高有關(guān)，包括結(jié)腸、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腦癌、黑色素瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、巴增生性疾病等[26,27]。其中，在結(jié)腸癌患者體內(nèi)，Src 的高表達(dá)率為 80%[28]。于 Src 對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，因此 Src 激酶抑制劑已成為當(dāng)前新藥發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。自 1993 年 Yone da 報(bào)道除莠霉素 A 可抑制 Src 激酶活性以來，學(xué)工作者對 Src 抑制劑進(jìn)行了深入的研究[29]。目前，已研發(fā)的 Src 蛋白的抑制可分為五類：（1）SH2 域和 SH3 域結(jié)合競爭抑制劑；（2）Src 蛋白酶解劑；（3）TP 競爭抑制劑；（4）組氨酸脫乙�；敢种苿�；（5）TFOs（Triplesforming

1-3（a）三、四取代吡唑衍生物；（b）氮雜吲哚類衍生物；（c）吡唑并嘧啶衍生物年來，還出現(xiàn)多種 Src 多靶點(diǎn)抑制劑的研究，許多有關(guān) Src 的上市藥物點(diǎn)抑制劑。2006 年上市的舒尼替尼（sunitinib）作為首個(gè)選擇性的多靶制劑，它能抑制 Kit、VEGFR 和 Src 等靶點(diǎn)，在臨床上一般用于治療伊受、胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞瘤[34]。2006 年，美國百時(shí)美施寶 Src/Abl 雙靶點(diǎn)抑制劑達(dá)沙替尼（dasatinib），其臨床上可用于治療急性白血�。ˋLL）以及白血病患者服用伊馬替尼藥物產(chǎn)生的耐受性[35]。尼

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本文編號：2747822