【摘要】：藥物組合療法由于其副作用小、毒性較低、療效較好,對(duì)復(fù)雜的疾病有較好的療效。然而,發(fā)現(xiàn)有效藥物組合的過(guò)程相當(dāng)?shù)馁M(fèi)力復(fù)雜。有效的藥物組合中很多都是通過(guò)消耗大量勞動(dòng)和時(shí)間的實(shí)驗(yàn)方法找到的。在本研究中,我們提出了一種新的計(jì)算方法,基于藥代動(dòng)力學(xué)特征及改進(jìn)版樸素貝葉斯來(lái)預(yù)測(cè)有效的藥物組合。正如我們所知,在藥物進(jìn)入人體后,它會(huì)經(jīng)歷四個(gè)過(guò)程,吸收,分布,代謝和排泄。考慮到這些過(guò)程,本研究試圖利用以下特征來(lái)預(yù)測(cè)藥物的有效組合:代謝藥物的酶、轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白、藥物作用人體后的副作用、藥物作用的靶標(biāo)及KEGG通路。與以往的方法相比,我們添加了兩種新的功能:酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。在本文中我們構(gòu)建了五類信息的定性特征,意在研究不同特征對(duì)于預(yù)測(cè)有效藥物組合的影響,以及單個(gè)藥物可以組成藥物組合的特點(diǎn)。由于藥物組合相關(guān)信息的不完整性,具有五類特征信息的有效藥物組合只有17個(gè),所以我們將含有五類特征藥物組合分開(kāi)建立模型。我們發(fā)現(xiàn)相比別的特征,靶標(biāo)的定性特征對(duì)于預(yù)測(cè)有效的藥物組合效果更優(yōu)。其中新加入的特征,酶對(duì)于預(yù)測(cè)有效的藥物組合有一定效果,與前人研究中使用過(guò)的通路特征效果不相上下,但是運(yùn)輸?shù)鞍仔Ч患选６以诒狙芯恐形覀兌x了兩種不同的負(fù)樣本,最終發(fā)現(xiàn)具有潛力組成藥物組合的單個(gè)藥物更集中在已有的有效藥物組合中。除此之外,我們使用了一種新的特征選擇方法來(lái)選擇特征和改進(jìn)的樸素貝葉斯算法來(lái)構(gòu)造模型。最后,我們發(fā)現(xiàn)相比于傳統(tǒng)使用的最大相關(guān)最小冗余算法,我們新的特征篩選方法篩選出的特征更具有代表性,其預(yù)測(cè)結(jié)果更好。而改進(jìn)版樸素貝葉斯的使用相比樸素貝葉斯的預(yù)測(cè)結(jié)果也有了相應(yīng)提高�？偠灾�,我們的研究方法定義了不同的負(fù)樣本,使用了一種新的特征篩選方法以及改進(jìn)了樸素貝葉斯算法,另外還用到了之前沒(méi)有用到的藥代動(dòng)力學(xué)信息,酶及運(yùn)輸?shù)鞍?這對(duì)于定性了解不同信息對(duì)于預(yù)測(cè)有效的藥物組合具有指導(dǎo)意義。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R914
【圖文】：

圖 1-1 基于藥物療效的藥物組合藥效疊加、協(xié)同及拮抗的例子[33]Figure 1-1 Example of additivity, synergy and antagonism drug combinations[33].2.2 藥物組合現(xiàn)有研究進(jìn)展許多藥物組合都是通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的。由于可能的藥物組合數(shù)量將隨著一藥物的發(fā)現(xiàn)而呈指數(shù)增長(zhǎng)，因此通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法來(lái)篩選所有可能的組合是不的，這相當(dāng)耗費(fèi)勞動(dòng)力和時(shí)間[34]。而計(jì)算機(jī)輔助藥物組合的發(fā)現(xiàn)可以大大了人力物力的消耗，人們對(duì)其的研究越來(lái)越深入[34-37]，主要有三種計(jì)算方識(shí)別有效的藥物組合：第一種利用隨機(jī)搜索技術(shù)，該方法已成功運(yùn)用在解決復(fù)雜系統(tǒng)中的大規(guī)模聯(lián)合優(yōu)化問(wèn)題，并可以通過(guò)少量迭代實(shí)現(xiàn)快速收斂[27二種是建立一種基于中介效應(yīng)方程的數(shù)學(xué)模型，其中“中位數(shù)”是單一實(shí)體合公共鏈接多個(gè)實(shí)體，這種方法的缺點(diǎn)是很難解釋藥物組合的分子機(jī)制[36三種是基于系統(tǒng)生物學(xué)原理，旨在研究各種藥物組合對(duì)分子網(wǎng)絡(luò)或途徑的可響。例如，Zhao 等人[34]綜合了藥物的分子和藥理學(xué)特性來(lái)預(yù)測(cè)新的潛在的

圖 1-2 藥物進(jìn)入人體后作用的例子[42]Figure 1-2 Example of role after drug enter human body[42]在過(guò)去的二十年里，對(duì)于吸收、分布、代謝、消除（ADME）的研究發(fā)展迅速，在配方學(xué)家、醫(yī)藥化學(xué)家、毒理學(xué)家、生物學(xué)家、臨床醫(yī)生和跨行業(yè)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間建立了一個(gè)獨(dú)特的交叉學(xué)科界面，其中在制藥行業(yè)發(fā)展最快。候選藥物的 ADME 定性與生物有效性和安全性優(yōu)化結(jié)合在一起，極大地減少了臨床試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)藥物的失敗，成為涉及藥物開(kāi)發(fā)的學(xué)科間的通用語(yǔ)。在開(kāi)發(fā)新的化學(xué)物質(zhì)時(shí)，科學(xué)家、臨床醫(yī)生、毒理學(xué)家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的目標(biāo)是減輕一種疾�。ㄋ幬铮⒃黾幼魑锷a(chǎn)（殺蟲劑）或改善物理外觀（化妝品），從而期待一種新的化學(xué)物質(zhì)改變器官或途徑的生理狀態(tài)。這種新的化學(xué)物質(zhì)能夠改變生物學(xué)通常遵循劑量反應(yīng)規(guī)則，被稱為藥物。然而，當(dāng)一種新的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入人體后，身體就會(huì)將其視為異物，并作為潛在的毒物，從而使許多器官的系統(tǒng)能夠抵抗其吸收，限制其分布，并將其轉(zhuǎn)化為一種很容易從尿液或糞便中排出體外的形式。所有這些都是由人類、動(dòng)物或植物來(lái)完成的，以避免潛在的毒性。這些見(jiàn)解已經(jīng)成為化學(xué)發(fā)展一個(gè)多世紀(jì)的一部分。相關(guān)研究常被稱為藥代動(dòng)力學(xué)(PK) 、藥效學(xué)(PD)和毒物學(xué)

上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章 材料與方法和模擬提供基礎(chǔ)。藥物組合數(shù)據(jù)收集了 1363 種藥物組合，其中包含 330 已批準(zhǔn)的和 1033 個(gè)在調(diào)查的，包括 237 個(gè)不成功的用法，涉及 904 個(gè)單獨(dú)的藥物，805個(gè)靶標(biāo)。DCDB 為每種藥物組合提供了其組合活性、適應(yīng)癥、可能的機(jī)制、各組分之間的藥物相互作用，以及目前的發(fā)展?fàn)顩r；對(duì)每一種單獨(dú)的藥物，提供其化學(xué)、藥理和藥物特性，以及其已知的分子靶點(diǎn)；對(duì)每一種藥物靶標(biāo)，提供其序列，功能標(biāo)注和關(guān)聯(lián)途徑。

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本文編號(hào)：2746012