發(fā)布時(shí)間：2020-07-03 02:43

【摘要】：研究背景及目的據(jù)報(bào)道,他汀類藥物與三唑類抗真菌藥在臨床上的聯(lián)合使用發(fā)生率為1.5%。這兩類藥物大多通過(guò)肝藥物代謝酶代謝,且是腸道中多種外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物或抑制劑,因此可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用。兩類藥物的說(shuō)明書中提示謹(jǐn)慎聯(lián)合使用,并且在合用時(shí)建議調(diào)整他汀類藥物的劑量。但是對(duì)于如何調(diào)整劑量目前還沒(méi)有依據(jù)可查。究其原因,兩類藥物相互作用的機(jī)理尚不清楚,導(dǎo)致無(wú)法得到劑量調(diào)整的可靠依據(jù)。本課題將從肝臟藥物代謝酶和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體組成的生物利用度屏障的角度出發(fā),以伏立康唑/氟康唑與阿托伐他汀的相互作用為對(duì)象,探討兩類藥物相互作用的機(jī)理。研究方法(1)采用HPLC-MS/MS法同時(shí)測(cè)定大鼠血漿中阿托伐他汀和伏立康唑的含量。方法為:醋酸鈉酸化,甲基叔丁基醚液-液萃取法處理血漿樣品,經(jīng)Thermo Hypersil Gold C18(2.1×100mm,1.9 μm)色譜柱分離,流動(dòng)相為乙腈-0.1%甲酸水溶液,梯度洗脫,分析時(shí)間6 min;質(zhì)譜檢測(cè)采用加熱電噴霧離子源(H-ESI)正離子掃描方式,選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)(SRM)模式檢測(cè),選用m/z559.2-→440.2(阿托伐他汀)、m/z350.2-→281(伏立康唑)、m/z370.2→252(內(nèi)標(biāo))作為定量分析的離子。(2)實(shí)驗(yàn)大鼠分為5組:①生理鹽水連續(xù)灌胃6天,每天1次,第6天灌生理鹽水后1 h灌胃給藥阿托伐他汀;②伏立康唑連續(xù)灌胃6天,每天2次,第6天灌服伏立康唑后1 h灌胃給藥阿托伐他汀;③氟康唑連續(xù)灌胃6天,每天1次,第6天灌服氟康唑后1 h灌胃給藥阿托伐他汀。最后一天給藥前大鼠禁食12 h,自由飲水,給藥后連續(xù)24 h內(nèi)采血,基于HPLC-MS/MS測(cè)定血漿中阿托伐他汀的濃度,采用DAS2.0藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;④單次灌胃伏立康唑;⑤單次灌胃伏立康唑+阿托伐他汀。給藥前12 h大鼠禁食,自由飲水,給藥后連續(xù)24 h內(nèi)采血,基于HPLC-MS/MS測(cè)定血漿中伏立康唑的濃度,采用DAS2.0藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。(3)采用差速離心法制備混合型大鼠肝微粒體,建立體外溫孵體系。通過(guò)HPLC檢測(cè)CYP3A4底物睪酮的代謝物6β-OH睪酮的生成濃度,探究伏立康唑、氟康唑?qū)Ω嗡幬锎x酶CYP3A4活性的影響;通過(guò)HPLC檢測(cè)大鼠微粒體中阿托伐他汀的濃度,研究伏立康唑、氟康哇對(duì)其代謝的影響。(4)構(gòu)建體外Caco-2細(xì)胞模型,通過(guò)測(cè)定細(xì)胞的跨膜電阻值(TEER)及堿性磷酸酶活力驗(yàn)證模型的建立�；贖PLC-MS/MS測(cè)定細(xì)胞內(nèi)及轉(zhuǎn)運(yùn)后接收池端溶液中阿托伐他汀的濃度,在Caco-2細(xì)胞模型中探究伏立康唑、氟康唑?qū)Π⑼蟹ニ】缒まD(zhuǎn)運(yùn)的影響;采用熒光探針底物結(jié)合多功能酶標(biāo)儀研究伏立康挫、氟康唑?qū)ν馀呸D(zhuǎn)運(yùn)體活性的影響。研究結(jié)果(1)阿托伐他汀在0.01-100 ng/mL(r=0.9981),伏立康唑在0.025-100 ng/mL(r=0.9966)范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,日間和日內(nèi)精密度均小于13%,提取回收率介于66.50%～82.67%之間,實(shí)驗(yàn)條件下血漿樣品穩(wěn)定。(2)與阿托伐他汀對(duì)照組相比較,連續(xù)6天灌服伏立康唑或氟康唑后,阿托伐他汀的AUC0-24h分別增大了 109.9%(P0.05)、40.17%(P0.05),CLz分別降低了49.85%(P0.05)、25.14%(P0.05),達(dá)峰時(shí)間均延長(zhǎng),其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);與伏立康唑?qū)φ战M相比,單次灌胃阿托伐他汀后,伏立康唑的各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均未發(fā)生顯著改變(P0.05)。(3)與對(duì)照組相比較,伏立康唑、氟康唑組中6β-輕基睪酮的生成量明顯減少,其抑制睪酮代謝的IC50值分別為49.96、231.6μmol/L;與對(duì)照組相比,伏立康唑、氟康唑組中阿托伐他汀的剩余量明顯增多,其抑制阿托伐他汀代謝的IC50值分別為45.94、106.9 μmol/L。(4)攝取轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比較,伏立康唑、氟康唑?qū)aco-2細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)阿托伐他汀均無(wú)顯著影響(P0.05);Caco-2細(xì)胞中,不同濃度的伏立康唑和氟康唑均未顯著改變細(xì)胞內(nèi)Rh123,CDFDA,Hoechst33342的平均熒光強(qiáng)度(P0.05),表明伏立康唑和氟康唑?qū)aco-2細(xì)胞中P-gp,MRP-2和BCRP的外排活性無(wú)顯著影響。結(jié)論伏立康唑、氟康唑能顯著增加大鼠體內(nèi)阿托伐他汀的暴露量,提高其生物利用度,且伏立康唑的作用相對(duì)氟康唑更強(qiáng)。伏立康唑、氟康唑可能是通過(guò)抑制肝藥物代謝酶CYP3A4的活性,使阿托伐他汀在肝臟中代謝減慢,生物利用度升高。阿托伐他汀對(duì)大鼠體內(nèi)伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)特征影響不顯著。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R96
【圖文】：

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