【摘要】：關(guān)于納米制劑作為生物大分子藥物口服給藥載體的研究眾多,如何提高藥物的生物利用度是關(guān)注的重點。人體胃腸道上皮表面存在著一層黏液屏障,它清除有害物質(zhì)的同時也限制了藥物的吸收。如果藥物不能在有效吸收時間內(nèi)通過黏液層接觸到胃腸道上皮細胞,那么就會隨著黏液更新排出體外,導(dǎo)致遞藥失敗。因此,藥物分子在體內(nèi)的傳遞很大程度上取決于載體和胃腸道黏液相互作用的結(jié)果。本課題旨在研究不同理化性質(zhì)及不同分子量的聚合物納米載體與腸道黏液層的相互作用。原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)法合成了一系列的二嵌段共聚物,采用多種手段全面評價聚合物溶液在黏液層中的行為,建立聚合物黏液層透過性評價系統(tǒng),考察了聚合物納米載體與黏液層的相互作用。通過ATRP方法合成了不同親水性、不同電位及不同分子量的聚合物,采用核磁共振氫譜、凝膠滲透色譜進行結(jié)構(gòu)鑒定;通過透射電鏡觀察聚合物的形態(tài),測定接觸角確定其親水性;通過激光粒度儀測定粒徑及zeta電位。將聚合物與黏液在37℃,120rpm條件下孵育,測定聚合物粒徑和電位的變化。分別通過Transwell?小室和腸囊結(jié)扎法,考察聚合物在黏液層中的滲透性。將小鼠麻醉,結(jié)扎2cm腸段并注射給藥,對給藥后的腸段進行冷凍切片,用DAPI對腸道細胞染色,通過激光共聚焦顯微鏡觀察聚合物在腸道黏液層的滲透情況。采用cypate近紅外染料對聚合物進行標記,小鼠灌胃給予聚合物溶液,通過小動物活體成像技術(shù),觀察聚合物在小鼠體內(nèi)的吸收情況;并將觀察后的小鼠進行解剖,分離腸段,再次進行熒光成像,觀察腸段內(nèi)熒光強度變化。核磁共振氫譜和凝膠滲透色譜(GPC)結(jié)果表明,成功合成了所需的各種目標產(chǎn)物;不同分子量聚合物的粒徑分別為150nm、300nm和500nm;不同電位聚合物的帶電量為+47.7mV、-2.41 mV和-49.9 mV;不同親水性聚合物接觸角為86.7°、62.6°。電鏡下觀察得到均一穩(wěn)定的球形粒子;與黏液相互作用后,帶正電的聚合物的電位明顯下降,所有聚合物的電位最終都趨于-30mV,電中性聚合物和疏水性的聚合物的粒徑變化更小。Transwell?小室實驗中,電中性聚合物在黏液層中的滲透量為46%,帶負電聚合物的滲透量為28%,而帶正電聚合物的滲透量僅為8%;疏水性聚合物的滲透量約為親水性聚合物的3倍;分子量較小的聚合物滲透量接近70%。體外結(jié)扎腸囊實驗結(jié)果表明,在相同腸段位置下,電中性聚合物及疏水性聚合物的熒光強度較其他性質(zhì)聚合物的強;粒徑越小的聚合物其熒光強度也越明顯。腸段冷凍切片數(shù)據(jù)表明,帶正電的聚合物在黏液層外的平均熒光強度低于帶負電聚合物及電中性聚合物;疏水性聚合物在黏液層外的平均熒光強度高于親水性聚合物;分子量越大的聚合物在黏液層內(nèi)的熒光強度越明顯。小動物活體成像實驗中,相比于帶負電和帶正電聚合物,電中性聚合物熒光強度下降更明顯;8h時,親水性聚合物在腸道中的熒光強度為疏水性聚合物的3倍,分子量較小的聚合物在12h的熒光強度接近0。通過實驗研究,比較了不同電位、不同親水性及不同分子量大小聚合物在黏液層中的轉(zhuǎn)運情況,其中電中性聚合物、疏水性聚合物及分子量較小的聚合物在黏液層中的滲透性更好,為口服給藥系統(tǒng)中載體的選擇提供參考。
【圖文】：

圖 1.1 大分子引發(fā)劑 PEMA-Br 的合成反應(yīng)流程圖Fig.1.1 Synthetic routes of PEMA-Br polymer3.2 不同性質(zhì)的二嵌段共聚物的合成0.2g, 0.058mmol PEMA、492μL, 2.92mmol 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、200μL,0.9579mmol N,N,N',N'',N''-五甲基二乙烯基三胺和 2mLDMF 加入反應(yīng)管中并放入轉(zhuǎn)子。液氮固化完全后，加入少量溴化亞銅，抽真空 15min，待反應(yīng)管恢復(fù)室溫后，在 60℃水浴鍋中加熱 24h。將反應(yīng)結(jié)束的樣品用 200μL 的移液槍一滴一滴地滴加到20mL 雙蒸水中（漩渦），將水洗后的溶液加入截留分子量 8000-14000 的再生纖維素透析袋中，以超純水為透析液透析 48h。透析結(jié)束后，將透析袋中的液體置于冷凍干 燥 機 中 凍 干 即 得 聚 甲 基 丙 烯 酸 乙 酯 - 聚 甲 基 丙 烯 酸 二 甲 氨 基 乙 酯(PEMA-b-PDMAEMA)。其余二嵌段共聚物如聚甲基丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸羥乙酯(PEMA-b-PHEMA)、聚甲基丙烯酸乙酯-聚丙烯酸羥乙酯(PEMA-b-PHEA)、聚甲基 丙 烯 酸 乙 酯 - 聚 （ 甲 基 丙 烯 酸 二 甲 氨 基 乙 酯 - 丙 烯 酸 羥 乙 酯 ）[PEMA-(PDMAEMA-co-PHEA)]、聚甲基丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸(PEMA-b-PMAA)

第一部分 二嵌段共聚物的制備及表征四氫呋喃揮發(fā)完全后用 0.45μm 的微孔濾膜進行過濾，然后用凝膠滲透色譜（GPC）測定其分子量，，樣品的最終濃度為 0.2 mg/mL。采用示差折光檢測器進行檢測，流動相為四氫呋喃，流速為 1.0mL/min，標準品為聚苯乙烯。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R943

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本文編號：2711013