【摘要】：目的:基于已有的卡博替尼等喹啉類(lèi)小分子c-Met抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,將噻唑啉酮脲這一重要的活性片段引入至芳氧取代的喹啉結(jié)構(gòu)中,設(shè)計(jì)并合成結(jié)構(gòu)新穎的受體酪氨酸激酶抑制劑,并對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證,研究其抗腫瘤活性及作用機(jī)制,總結(jié)分析構(gòu)效關(guān)系。方法:以3-甲氧基-4-羥基苯乙酮為起始原料,經(jīng)O-烴化反應(yīng)、硝化、氨亞甲基化、分子內(nèi)環(huán)合、N-烴化、氯代、親核取代、還原、�；�、肼解及縮合等反應(yīng)合成一系列具有噻唑啉酮脲結(jié)構(gòu)片段的酪氨酸激酶抑制劑。應(yīng)用HRMS、~1HNMR及~(13)CNMR對(duì)化合物及部分中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。采用遷移率檢測(cè)實(shí)驗(yàn)測(cè)定化合物對(duì)c-Met、IGF-1R、KDR及Ron等激酶的抑制活性;選取A549、HT-29和MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞株,采用MTT法對(duì)化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性測(cè)定。采用實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)活細(xì)胞成像法、流式細(xì)胞術(shù)及細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)等對(duì)抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行初步研究。結(jié)果:設(shè)計(jì)并合成了41個(gè)新型具有噻唑啉酮脲結(jié)構(gòu)片段的酪氨酸激酶抑制劑,目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)HRMS、~1HNMR及~(13)CNMR得到了確證。多數(shù)化合物對(duì)測(cè)試的酪氨酸激酶及腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)出接近或明顯優(yōu)于陽(yáng)性藥物的抑制活性。根據(jù)活性測(cè)試結(jié)果,該系列化合物的構(gòu)效關(guān)系基本明確�；钚宰顑�(yōu)的化合物Ⅻ-35對(duì)c-Met、Ron、IGF-1R及c-Kit等激酶均表現(xiàn)出較好的抑制活性,IC_(50)分別為0.015μM、0.0029μM、4.27μM和0.064μM。體外抗腫瘤活性研究結(jié)果表明,化合物Ⅻ-35對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549和人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29的IC_(50)為0.35μM和0.073μM,分別為陽(yáng)性藥物抑制活性的27倍和157倍。在濃度為3μg/mL時(shí),化合物Ⅻ-35表現(xiàn)出與陽(yáng)性(5μg/mL)相當(dāng)?shù)拇俚蛲瞿芰�。濃度�?.01μg/mL的化合物Ⅻ-35與10μg/mL的陽(yáng)性藥物在72 h時(shí),對(duì)腫瘤細(xì)胞具有相似的殺傷能力。當(dāng)濃度為10μg/mL時(shí),化合物Ⅻ-35在72 h內(nèi)可完全抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,細(xì)胞融合度從0 h的28.3%降至24.3%。此外,化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的遷移也具有一定的抑制作用,并優(yōu)于陽(yáng)性藥物。結(jié)論:所設(shè)計(jì)合成的新型具有噻唑啉酮脲結(jié)構(gòu)片段的化合物具有較好的體外抗腫瘤活性和激酶抑制活性,半數(shù)抑制濃度可達(dá)亞納摩爾至納摩爾級(jí)。這些化合物在抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、殺傷腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡及抑制腫瘤細(xì)胞遷移等方面的能力均優(yōu)于陽(yáng)性藥物,并表現(xiàn)出明顯的時(shí)間和劑量依賴(lài)性。
【圖文】：

圖6 Ⅱ類(lèi)c-Met抑制劑的結(jié)構(gòu)特征Fig.6 Structural features of class II c-Met inhibitors圖7A) 化合物a的結(jié)構(gòu)式，，B) 化合物與c-Met激酶活性位點(diǎn)結(jié)合圖（綠色虛線表示氫鍵作用力）Fig. 7 A) Structural formula of compound a, B) Binding map of compound to c-Met kinaseactive site (green dotted line indicates hydrogen bonding force)1.3.2 噻唑啉酮衍生物的研究概況噻唑啉酮是由 C、O、S 等雜原子組成的雜環(huán)體系，是一種優(yōu)勢(shì)骨架結(jié)構(gòu)，a

遵義醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 楊穎57圖14 Ⅻ-35與c-Met激酶進(jìn)行模擬對(duì)接3D圖（PDB：3LQ8，綠色虛線表示氫鍵作用力）Fig. 14 XII-35 and c-Met kinase were simulated docking 3D map (PDB: 3LQ8, green dottedline indicates hydrogen bonding force)圖15 Ⅻ-35與c-Met激酶進(jìn)行模擬對(duì)接2D圖Fig. 15 XII-35 and c-Met kinase were simulated docking 2D map
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 黃鳴;鄒路易;滕躍;杜憲正;房曉燕;;2-巰基噻唑啉與過(guò)氧化氫酶的相互作用機(jī)理研究[J];生態(tài)毒理學(xué)報(bào);2016年03期

2 王忠義,史海健,鄭和根,史好新,鄭愛(ài)華,楊周生,馬越鳴,董群;2-硫代-4-噻唑啉酮衍生物的合成[J];有機(jī)化學(xué);1994年02期

3 劉福安,張?zhí)m軍,崔曉元,黃化民;N-取代苯氧乙酰氨基酸的合成[J];吉林大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào);1988年04期

4 韓嘉祥,趙仲仁,普敏莉,賈志芬;噻唑啉衍生物的合成及其植物活性[J];農(nóng)藥;1988年06期

5 剛典臣;宋俊林;張發(fā)根;;N-取代-2-氨基-2-噻唑啉的改進(jìn)合成法[J];醫(yī)藥工業(yè);1988年11期

6 王仙菊;;2—氨基—2—噻唑啉—4—羧酸合成工藝研究[J];化學(xué)工程與裝備;2011年07期

7 吳志洪,譚波,陳遠(yuǎn)霞;5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的合成[J];化工技術(shù)與開(kāi)發(fā);2005年02期

8 郭仕恒,李國(guó)良,盧澤楷,張建華;N－羥甲基－2－噻唑啉（硫）酮的合成[J];廣州師院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);1996年01期

9 剛典臣,宋俊林;兩個(gè)新的N—取代—2—氨基—2—噻唑啉的合成[J];武漢化工學(xué)院學(xué)報(bào);1991年01期

10 劉建超;梁英;賀紅武;;噻唑啉-2-硫酮衍生物的合成與生物活性[J];有機(jī)化學(xué);2013年09期

相關(guān)會(huì)議論文 前8條

1 烏婧;王寶雷;王素華;李正名;;N-芐氧/烷氧苯基-4,6-二取代嘧啶胺/噻唑啉類(lèi)化合物殺菌活性研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第26屆學(xué)術(shù)年會(huì)化學(xué)生物分會(huì)場(chǎng)論文集[C];2008年

2 孔涵楚;陳威;路慧哲;楊青;董燕紅;王道全;張建軍;;葡萄糖基噻唑啉衍生物的合成與活性研究[A];病蟲(chóng)害綠色防控與農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全——中國(guó)植物保護(hù)學(xué)會(huì)2015年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2015年

3 沈生強(qiáng);孔涵楚;許一仁;楊青;王道全;張建軍;;糖基噻唑啉衍生物的合成與活性研究[A];植�？萍紕�(chuàng)新與農(nóng)業(yè)精準(zhǔn)扶貧——中國(guó)植物保護(hù)學(xué)會(huì)2016年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2016年

4 陳威;戰(zhàn)風(fēng)濤;王鑫;陶遠(yuǎn)賢;張芳華;;噻唑啉類(lèi)高溫緩蝕劑的緩蝕性能研究及量子化學(xué)計(jì)算[A];中國(guó)石油學(xué)會(huì)第六屆石油煉制學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2010年

5 顧學(xué)斌;;異噻唑啉酮類(lèi)殺菌劑的應(yīng)用研究[A];2015第10屆中國(guó)抗菌產(chǎn)業(yè)發(fā)展大會(huì)會(huì)刊[C];2015年

6 陳威;戰(zhàn)風(fēng)濤;張智慧;萬(wàn)紫超;呂志鳳;;噻唑啉類(lèi)高溫緩蝕劑的合成及表征[A];中國(guó)石油學(xué)會(huì)第六屆石油煉制學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2010年

7 楊艷;劉萬(wàn)順;韓寶芹;孫明琨;鄭秋生;;2-取代-噻唑啉-4-羧酸的抗氧化功能研究[A];華東六省一市生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)2003年學(xué)術(shù)交流會(huì)論文摘要集[C];2003年

8 翟曉凡;Maria Myamina;段繼周;黃彥良;侯保榮;;含有機(jī)殺菌劑鋅鍍層耐硫酸鹽還原菌腐蝕研究[A];第九屆全國(guó)表面工程大會(huì)暨第四屆全國(guó)青年表面工程論壇論文集[C];2012年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前3條

1 孔涵楚;新型β-N-乙酰己糖胺酶抑制劑糖基噻唑啉分子設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2017年

2 龔志勇;新型手性噻唑啉催化劑的合成及其在不對(duì)稱(chēng)催化中的應(yīng)用[D];吉林大學(xué);2013年

3 劉磊;手性芳甲叉雙VA唑啉和雙噻唑啉配體在不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)中的應(yīng)用[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 楊穎;噻唑啉酮脲衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究[D];遵義醫(yī)科大學(xué);2019年

2 于樂(lè);TBAI/TBHP催化氧化合成噻唑啉衍生物及靛紅與異氰基乙酸乙酯的反應(yīng)研究[D];青島科技大學(xué);2017年

3 孫斌;2-乙�；�-2-噻唑啉的合成與應(yīng)用研究[D];齊魯工業(yè)大學(xué);2015年

4 任羽佳;二氫吡啶噻唑啉酮類(lèi)衍生物的合成及生物活性評(píng)價(jià)[D];南京大學(xué);2015年

5 肖鳳;半胱胺鹽酸鹽的合成工藝研究[D];重慶大學(xué);2007年

6 余章昕;氟烷磺酰氟誘導(dǎo)N-硫代�；徫话被蓟衔镆徊睫D(zhuǎn)化為噻唑啉化合物的研究[D];南昌大學(xué);2013年

7 王海燕;噻唑啉酮類(lèi)化合物的合成、結(jié)構(gòu)和異構(gòu)研究[D];浙江大學(xué);2011年

8 魏馳宇;手性噻唑啉和三氮唑類(lèi)化合物的合成及噻唑啉化合物在不對(duì)稱(chēng)Michael反應(yīng)中的應(yīng)用[D];吉林大學(xué);2015年

9 晁凱;唑啉、噻唑啉銥鋅配合物及新型雙核西佛堿銥配合物的合成與光電性能研究[D];東北師范大學(xué);2011年

10 李春燕;新型含苯并VA/噻唑啉酮環(huán)的VA二唑和咪唑并噻二唑衍生物的合成、表征及生物活性研究[D];遼寧師范大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2669266