【摘要】：目的:基于已有的卡博替尼等喹啉類小分子c-Met抑制劑的構(gòu)效關(guān)系,將噻唑啉酮脲這一重要的活性片段引入至芳氧取代的喹啉結(jié)構(gòu)中,設(shè)計并合成結(jié)構(gòu)新穎的受體酪氨酸激酶抑制劑,并對其進行結(jié)構(gòu)確證,研究其抗腫瘤活性及作用機制,總結(jié)分析構(gòu)效關(guān)系。方法:以3-甲氧基-4-羥基苯乙酮為起始原料,經(jīng)O-烴化反應(yīng)、硝化、氨亞甲基化、分子內(nèi)環(huán)合、N-烴化、氯代、親核取代、還原、�；�、肼解及縮合等反應(yīng)合成一系列具有噻唑啉酮脲結(jié)構(gòu)片段的酪氨酸激酶抑制劑。應(yīng)用HRMS、~1HNMR及~(13)CNMR對化合物及部分中間體進行結(jié)構(gòu)確證。采用遷移率檢測實驗測定化合物對c-Met、IGF-1R、KDR及Ron等激酶的抑制活性;選取A549、HT-29和MDA-MB-231腫瘤細胞株,采用MTT法對化合物進行體外抗腫瘤活性測定。采用實時動態(tài)活細胞成像法、流式細胞術(shù)及細胞劃痕實驗等對抗腫瘤作用機制進行初步研究。結(jié)果:設(shè)計并合成了41個新型具有噻唑啉酮脲結(jié)構(gòu)片段的酪氨酸激酶抑制劑,目標化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)HRMS、~1HNMR及~(13)CNMR得到了確證。多數(shù)化合物對測試的酪氨酸激酶及腫瘤細胞均表現(xiàn)出接近或明顯優(yōu)于陽性藥物的抑制活性。根據(jù)活性測試結(jié)果,該系列化合物的構(gòu)效關(guān)系基本明確�；钚宰顑�(yōu)的化合物Ⅻ-35對c-Met、Ron、IGF-1R及c-Kit等激酶均表現(xiàn)出較好的抑制活性,IC_(50)分別為0.015μM、0.0029μM、4.27μM和0.064μM。體外抗腫瘤活性研究結(jié)果表明,化合物Ⅻ-35對人非小細胞肺癌細胞A549和人結(jié)腸癌細胞HT-29的IC_(50)為0.35μM和0.073μM,分別為陽性藥物抑制活性的27倍和157倍。在濃度為3μg/mL時,化合物Ⅻ-35表現(xiàn)出與陽性(5μg/mL)相當?shù)拇俚蛲瞿芰�。濃度�?.01μg/mL的化合物Ⅻ-35與10μg/mL的陽性藥物在72 h時,對腫瘤細胞具有相似的殺傷能力。當濃度為10μg/mL時,化合物Ⅻ-35在72 h內(nèi)可完全抑制腫瘤細胞的增殖,細胞融合度從0 h的28.3%降至24.3%。此外,化合物對腫瘤細胞的遷移也具有一定的抑制作用,并優(yōu)于陽性藥物。結(jié)論:所設(shè)計合成的新型具有噻唑啉酮脲結(jié)構(gòu)片段的化合物具有較好的體外抗腫瘤活性和激酶抑制活性,半數(shù)抑制濃度可達亞納摩爾至納摩爾級。這些化合物在抑制腫瘤細胞的增殖、殺傷腫瘤細胞、促進腫瘤細胞的凋亡及抑制腫瘤細胞遷移等方面的能力均優(yōu)于陽性藥物,并表現(xiàn)出明顯的時間和劑量依賴性。
【圖文】：

圖6 Ⅱ類c-Met抑制劑的結(jié)構(gòu)特征Fig.6 Structural features of class II c-Met inhibitors圖7A) 化合物a的結(jié)構(gòu)式，，B) 化合物與c-Met激酶活性位點結(jié)合圖（綠色虛線表示氫鍵作用力）Fig. 7 A) Structural formula of compound a, B) Binding map of compound to c-Met kinaseactive site (green dotted line indicates hydrogen bonding force)1.3.2 噻唑啉酮衍生物的研究概況噻唑啉酮是由 C、O、S 等雜原子組成的雜環(huán)體系，是一種優(yōu)勢骨架結(jié)構(gòu)，a

遵義醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 楊穎57圖14 Ⅻ-35與c-Met激酶進行模擬對接3D圖（PDB：3LQ8，綠色虛線表示氫鍵作用力）Fig. 14 XII-35 and c-Met kinase were simulated docking 3D map (PDB: 3LQ8, green dottedline indicates hydrogen bonding force)圖15 Ⅻ-35與c-Met激酶進行模擬對接2D圖Fig. 15 XII-35 and c-Met kinase were simulated docking 2D map
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2669266