【摘要】：潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種發(fā)病于結腸黏膜的非特異性慢性炎性疾病,該病的發(fā)病機制尚不清楚,現(xiàn)已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。美沙拉嗪作為治療輕、中度活動性UC有效的一線治療藥物,只有在腸腔內(nèi)保持原型并接觸病變部位的黏膜時才能達到有效的治療效果,所以美沙拉嗪通常被制成結腸定位給藥制劑。目前國內(nèi)市場上的美沙拉嗪制劑有片劑、顆粒劑、栓劑、膠囊劑等,大多需要一日多次給藥。一日一次給藥的美沙拉嗪緩釋膠囊劑只有一種產(chǎn)品上市,由Salix Pharmas公司研制,商品名為Apriso~(TM),規(guī)格為375 mg。本文以Apriso~(TM)為參比制劑,制備美沙拉嗪腸溶緩釋微丸,以期研制出與參比制劑質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。本文建立了高效液相色譜法測定美沙拉嗪腸溶緩釋微丸的釋放度和含量,方法專屬性強,準確度高,符合實驗要求。本文對美沙拉嗪pH-溶解度、引濕性、晶型以及粒徑等基本理化性質(zhì)進行研究,采用逆向工程研究的方法剖析并得到參比制劑的制備工藝及輔料用量。本文采用擠出-滾圓法,以微晶纖維素作為填充劑,尤特奇~?NE30D作為骨架材料,HPMC K4M作為粘合劑,制備了美沙拉嗪骨架緩釋丸芯。微丸的質(zhì)量主要通過圓整度、休止角、堆密度、脆碎度和收率進行評價,考察不同工藝參數(shù)對微丸質(zhì)量的影響,通過正交試驗法優(yōu)化工藝參數(shù),得到最優(yōu)工藝參數(shù)為:擠出速度30 r·min~(-1),滾圓速度700 r·min~(-1),滾圓時間15 min。以釋放度為考察指標篩選丸芯處方,得到最優(yōu)處方。本文采用流化床包衣技術,以尤特奇~?S100和尤特奇~?L100作為包衣材料,檸檬酸三乙酯為增塑劑,滑石粉為抗粘劑,制備了美沙拉嗪腸溶包衣緩釋微丸。以釋放度為評價指標,考察了包衣材料尤特奇~?S100和尤特奇~?L100的混合比例、包衣增重對腸溶包衣緩釋微丸釋放度的影響,最終確定包衣液中尤特奇~?S100和尤特奇~?L100的混合比例為2:3,包衣增重為14%。以Apriso~(TM)為參比制劑,通過比較自制制劑與參比制劑在pH 6.0、pH 6.4、pH 6.8、pH 7.4四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線,計算f_2值,結果顯示,在四種不同溶出介質(zhì)中f_2值均大于50,自制制劑與參比制劑釋放行為相似。本文對自制美沙拉嗪腸溶緩釋微丸進行了初步穩(wěn)定性考察。影響因素試驗結果表明,美沙拉嗪腸溶緩釋微丸在高溫條件下穩(wěn)定,但對高濕、光照較為敏感,因此產(chǎn)品在保存過程中應該注意避光和防潮。通過對美沙拉嗪腸溶緩釋微丸的釋放度數(shù)據(jù)進行擬合,擬合結果顯示First order模型和Ritger-Peppas模型擬合的方程相關性最好,證明包衣微丸的釋放過程為擴散和溶蝕協(xié)同作用的過程。
【圖文】：

照品溶液：精密稱取美沙拉嗪對照品約 10 mg，置 100 mL 容量瓶中，10 mL，再加入 pH 7.2磷酸鹽緩沖液約 80 mL 超聲溶解，并用 pH 7.2磷釋至刻度，搖勻，即得每 1 mL 中含美沙拉嗪 0.1 mg 的對照品溶液。試品溶液：取美沙拉嗪緩釋膠囊 20 粒，傾出內(nèi)容物，研成細粉，精密（約相當于美沙拉嗪 10 mg），置 100 mL 容量瓶中，先加入甲醇 10 mL 7.2磷酸鹽緩沖液約 80 mL 超聲溶解，并用 pH 7.2磷酸鹽緩沖液稀釋至即得供試品溶液。性樣品溶液：按美沙拉嗪緩釋膠囊處方，稱取處方組成中除美沙拉嗪以，按處方工藝制成不含美沙拉嗪的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制液。檢測波長的選擇制美沙拉嗪對照品溶液，采用DAD檢測器在 200-400nm波長范圍內(nèi)進行2-1可知，美沙拉嗪在 240 nm 和 330 nm處均有較大吸收，同時雜質(zhì)在 大響應，故選擇 240nm 為含量測定方法的檢測波長。

圖 2-2 空白溶劑（a）、美沙拉嗪對照品溶液（b）、供試品溶液（c）和陰性樣品溶液（d）的 HPLC色譜圖Fig.2-2 The HPLC chromatogram of blank(a), mesalamine(b), sample(c) and blank excipientssolution(d)2.2.6 專屬性試驗取“2.2.1”項下的供試品溶液 5 mL 共 5份。1份置 90℃烘箱中高溫破壞 24h；1份在 4500 Lx左右的強光下照射 2 d；1份加入 3%過氧化氫溶液 1 mL 破壞 2.5 h；1份加入 1 mol L-1鹽酸 5 mL 破壞 2h；1份加入 1 mol L-1氫氧化鈉 5 mL 破壞 2h，經(jīng)酸堿破壞后的溶液分別加入適量氫氧化鈉和鹽酸溶液中和，調(diào)節(jié) pH 至 7.0。分別取上述被破壞的溶液，按“2.2.5”項下色譜條件進樣分析，色譜圖見圖 2-3。
【學位授予單位】：廣東藥科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R943

【參考文獻】

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本文編號：2667155