【摘要】：姜黃素(Curcumin,Cur)是一種從姜科植物姜黃中提取的多酚類有效成分。因其具有抗炎癥、抗腫瘤、抗阿爾茲海默癥、抗病毒、抗菌等多種藥理作用,而被廣泛關(guān)注。但由于其在水中的溶解度差,僅溶于乙醇、氯仿、冰醋酸等有機溶劑,使得Cur難以進一步在臨床中進行推廣使用。硫酸銨梯度法可以將弱堿性藥物載入脂質(zhì)體,從而得到高載藥量的脂質(zhì)體。本課題使用硫酸銨梯度法制備了姜黃素脂質(zhì)體(Cur-PEG-LPs)提高了載藥量,并提高了細胞攝取的效率,增強了體外抗腫瘤效果,改善了藥動學(xué)行為,但不能抑制4T1腫瘤在Balb/c小鼠體內(nèi)的生長,體內(nèi)分布實驗顯示Cur和Cur-PEG-LPs主要蓄積于肺部。目的:姜黃素(Cur)聚乙二醇化脂質(zhì)體(PEG-LPs)通過硫酸銨梯度法制備,以提高載藥量。研究了Cur-PEG-LPs在體外和體內(nèi)的抗腫瘤效果。方法:采用擠出技術(shù)制備空白脂質(zhì)體,采用后插法完成脂質(zhì)體的PEG化。通過硫酸銨梯度法,使用乙酸作為共溶劑將姜黃素載入PEG-LPs中,并通過葡聚糖凝膠Sephadex G-50柱分離游離姜黃素。然后通過動態(tài)光散射(DLS),差示掃描量熱儀(DSC)和X射線衍射(XRD)進行表征;使用熒光顯微鏡和細胞流式技術(shù)檢測Cur-PEG-LPs被細胞攝取的情況,MTT法檢測體外細胞毒性;靜脈注射后,對大鼠體內(nèi)血藥濃度進行了測定并計算了藥代動力學(xué)參數(shù);成功建立4T1荷瘤小鼠模型,用于藥效學(xué)實驗;通過HPLC測定姜黃素在主要器官和腫瘤中的生物分布。結(jié)果:成功地制備了姜黃素脂質(zhì)體(Cur-PEG-LPs),包封率(EE)為45.8%,載藥量(DL)為5.6%。Cur-PEG-LPs的平均粒徑為203.3±16.1nm,多分散系數(shù)(PDI)為0.269±0.018。Cur-PEG-LPs在熒光觀察中相較于Cur有更強的熒光強度,Cur-PEG-LPs細胞流式所檢測到平均熒光強度與Cur組相比有顯著的差異,Cur-PEG-LPs促進了Cur的細胞攝取。在MTT試驗中,24小時的IC_(50)從28.15μg/mL降至16.99μg/mL,這表明抗腫瘤能力的增強。Cur-PEG-LPs還改善了姜黃素在大鼠中的藥代動力學(xué)行為,將半衰期從Cur的135.94±43.32 min,延長至Cur-PEG-LPs的527.48±32.73 min,相比于Cur提高了3.5倍,也提高了提高生物利用度。在行靜脈注射10mg/kg的劑量后,Cur和Cur-PEG-LPs均不能抑制荷瘤小鼠上的4T1腫瘤生長。生物分布測定顯示Cur和Cur-PEG-LPs均在肺中有大量累積。結(jié)論:硫酸銨梯度法可成功地將姜黃素載入脂質(zhì)體中,使載藥量提高2倍。Cur-PEG-LPs能有效的促進細胞攝取,同時提高生物利用度。但對Balb/c小鼠體內(nèi)的4T1腫瘤沒有抑制作用。Cur和Cur-PEG-LPs在肺中蓄積的現(xiàn)象可以作為一種給藥策略進一步研究開發(fā)。
【圖文】：

圖 1 Cur 甲醇溶液的標準曲線Figure 1 Standard curve of Cur in methyl alcoholG-LPs 的包封率和載藥量顯示，使用梯度法構(gòu)建的姜黃素脂質(zhì)體其載藥量與薄膜但是包封率并沒有顯著改善，甚至還有所下降。膜分散法和梯度載藥法包封率（EE）和載藥量（DL）(mean ± Sapsulation efficiency (EE) and drug loading capacity (DL) of thin-firemote-loading method (mean ± S.D., n = 3).法 EE D散法 49.5 ± 2.6% 2.3 ± 0

0 10 20 30 4時間 (h)CurCur-PEG圖 4 Cur 和 Cur-PEG-LPs 的體外溶出曲線ure 4 Dissolution profiles of Cur and Cur-PEGPEG-LPs 的凍干品r-PEG-LPs 凍干后如圖 4 所示，PEG-L松餅狀，，略有坍塌。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R943;R96

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本文編號：2634806