【摘要】：目前,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)已廣泛應(yīng)用于新藥研究,是合理藥物設(shè)計(jì)常規(guī)方法之一,CADD的出現(xiàn)大大提高了藥物研發(fā)速率。癌癥和心血管疾病嚴(yán)重威脅人類生命健康,是當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。組蛋白去乙�；�(Histone deacetylase,HDAC)和蛋白磷酸酶1(Protein phosphatase 1,PP1)是治療這兩種疾病的潛在靶點(diǎn)。本文整合使用多種CADD方法,對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)相應(yīng)的抑制劑展開(kāi)研究。采用基于配體的藥物設(shè)計(jì)方法,構(gòu)建了針對(duì)HDAC抑制劑的藥效團(tuán)模型和三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)模型,通過(guò)方法驗(yàn)證,這些模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力。采用基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法,對(duì)HDAC靶蛋白的選擇和分子對(duì)接方法進(jìn)行了考察,建立了可靠的分子對(duì)接模型。聯(lián)合使用構(gòu)建的模型對(duì)Drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選,得到兩個(gè)具有新穎骨架的候選化合物(DB03889和DB02830)。利用分子動(dòng)力學(xué)模擬了候選化合物及參照分子Trichostatin A與蛋白的相互作用,發(fā)現(xiàn)它們均能與HDAC穩(wěn)定結(jié)合,其中化合物DB03889的結(jié)合能力高于Trichostatin A,為新型HDAC抑制劑的發(fā)現(xiàn)提供潛在先導(dǎo)化合物。模擬結(jié)果還揭示了蛋白結(jié)合位點(diǎn)中的重要?dú)埢?可指導(dǎo)后續(xù)結(jié)構(gòu)改造工作。本部分的結(jié)果證實(shí)了虛擬篩選流程的可行性,可以推廣使用。基于RCSB PDB(Protein Data Bank)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的含不同配體的7個(gè)PP1晶體結(jié)構(gòu),研究PP1蛋白配體相互作用指紋圖譜(PLIF),根據(jù)得到的相互作用關(guān)系構(gòu)建藥效團(tuán)模型,富集率因子考察結(jié)果顯示該模型能從大量誘餌分子中準(zhǔn)確識(shí)別出活性分子。結(jié)合分子對(duì)接方法,建立針對(duì)PP1抑制劑的虛擬篩選平臺(tái),成功從TCM database@Taiwan和Biopurify phytochemicals數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得5個(gè)具有全新骨架的候選化合物,并進(jìn)行初步活性研究。其中,化合物ZINC43060554對(duì)PP1的IC50達(dá)到26.78 μM。為了更好的理解PP1抑制劑與蛋白的作用機(jī)制,通過(guò)分子對(duì)接,對(duì)合成得到的斑蝥素衍生物進(jìn)行了計(jì)算模擬研究,發(fā)現(xiàn)該類PP1抑制劑主要是通過(guò)羧酸和橋環(huán)上的氧原子與蛋白金屬催化位點(diǎn)形成配位和氫鍵、鹽橋作用,發(fā)揮抑制活性。最后,通過(guò)大鼠Langendorff離體心臟實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)只有高活性的PP1抑制劑,才能使心臟左心室收縮功能增強(qiáng)。本文所得結(jié)論為后續(xù)研究活性更好的PP1抑制劑以及抗心衰藥物提供理論依據(jù)。
【圖文】：

設(shè)計(jì)的思路，，將研究方法計(jì)算機(jī)化，是多學(xué)科的有機(jī)結(jié)合和綜合運(yùn)用，為合理藥物設(shè)計(jì)提逡逑供了強(qiáng)有力的工具和手段。逡逑目前，ＣＡＤＤ已廣泛應(yīng)用于合理藥物設(shè)計(jì)（圖１．１），包括識(shí)別藥物靶標(biāo)、構(gòu)建靶點(diǎn)逡逑結(jié)構(gòu)、分析配體結(jié)構(gòu)、識(shí)別藥物分子活性構(gòu)象、識(shí)別藥效基團(tuán)、模擬靶點(diǎn)－藥物相互作用、逡逑分析藥物定量構(gòu)效關(guān)系、發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化苗頭化合物（Ｈｉｔ）和先導(dǎo)化合物（Ｌｅａｄ）、計(jì)算化合逡逑物的類藥性等［２＿３］。ＣＡＤＤ的出現(xiàn)避免了早期藥物研究一定程度的盲目性，它以直觀的設(shè)逡逑計(jì)，指導(dǎo)研究人員有目的地開(kāi)發(fā)新藥，大大提高了藥物設(shè)計(jì)水平、速度和成功率。ＣＡＤＤ逡逑技術(shù)的出現(xiàn)大大加快了新藥研發(fā)速度

設(shè)計(jì)的思路，將研究方法計(jì)算機(jī)化，是多學(xué)科的有機(jī)結(jié)合和綜合運(yùn)用，為合理藥物設(shè)計(jì)提逡逑供了強(qiáng)有力的工具和手段。逡逑目前，ＣＡＤＤ已廣泛應(yīng)用于合理藥物設(shè)計(jì)（圖１．１），包括識(shí)別藥物靶標(biāo)、構(gòu)建靶點(diǎn)逡逑結(jié)構(gòu)、分析配體結(jié)構(gòu)、識(shí)別藥物分子活性構(gòu)象、識(shí)別藥效基團(tuán)、模擬靶點(diǎn)－藥物相互作用、逡逑分析藥物定量構(gòu)效關(guān)系、發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化苗頭化合物（Ｈｉｔ）和先導(dǎo)化合物（Ｌｅａｄ）、計(jì)算化合逡逑物的類藥性等［２＿３］。ＣＡＤＤ的出現(xiàn)避免了早期藥物研究一定程度的盲目性，它以直觀的設(shè)逡逑計(jì)，指導(dǎo)研究人員有目的地開(kāi)發(fā)新藥，大大提高了藥物設(shè)計(jì)水平、速度和成功率。ＣＡＤＤ逡逑技術(shù)的出現(xiàn)大大加快了新藥研發(fā)速度
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R91

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本文編號(hào)：2591817