【摘要】：目的:觀察新型褪黑素受體激動(dòng)劑Neu-p11對(duì)2型糖尿病(T2DM)大鼠糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用,并探討其HPA軸相關(guān)機(jī)制,研究治療T2DM的新方法,為T(mén)2DM治療開(kāi)辟新途徑。方法:Wistar雌性大鼠72只,隨機(jī)抽取9只(1只用于制作病理切片)設(shè)為正常對(duì)照組(Control)、給予正常飼料喂養(yǎng),其余大鼠給予高脂飼料聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素進(jìn)行造模處理。選取血糖≥11.1mmol·L-1者為模型成功的2型糖尿病大鼠,根據(jù)血糖和體重水平分成模型組(Model)、褪黑素對(duì)照組(MLT)及Neu-p11高(Neu-H)、中(Neu-M)、低(Neu-L)三個(gè)劑量給藥組,每組8只。按照1ml·200g-1灌胃給藥體積分別給予正常對(duì)照組和模型組等量生理鹽水,MLT組20 mg·kg-1褪黑素,Neu-p11 3個(gè)給藥組(劑量分別為20 mg·kg-1、10 mg·kg-1和5 mg·kg-1)。每日記錄大鼠體重、攝食、飲水量,每周測(cè)定大鼠空腹血糖(FBG)水平,第25天和第33天分別對(duì)大鼠進(jìn)行情緒喚醒試驗(yàn)和礦場(chǎng)試驗(yàn),第7天、21天、35天測(cè)定大鼠血漿血脂四項(xiàng)水平:總膽固醇(TC)水平、甘油三酯(TG)水平、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,第21天測(cè)定大鼠腹腔糖耐量(IPGTT)水平、第28天測(cè)定大鼠胰島素耐量(ITT)水平,第35天測(cè)定大鼠胰島素(INS)水平,第7天、14天、35天測(cè)定大鼠促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)酮(CORT)水平,第35天,將各組用于制作病理切片的大鼠(用于制作病理切片的大鼠為在成功模型大鼠中挑取血糖值相近的5只大鼠,將其隨機(jī)分為模型組、MLT組、Neu-H、Neu-M、Neu-L組,給予相應(yīng)藥物,單獨(dú)飼養(yǎng)。)進(jìn)行灌注后,取大腦、肝臟、脂肪、胰腺、腎上腺、脾臟浸泡于4%多聚甲醛中用于制作病理切片。其余大鼠斷頭處死,摘取肝臟、雙側(cè)腎臟、脾臟及雙側(cè)腎上腺組織,稱重并計(jì)算臟器指數(shù),稱取適量肝臟和肌肉組織用于測(cè)定糖原含量,測(cè)定肝臟葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)活性,利用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)大鼠肝臟組織糖皮質(zhì)激素受體(GR)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLUT-4)、過(guò)氧化物酶增殖體活化受體-γ(PPAR-γ)mRNA,海馬組織GR、11β羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)mRNA,腎上腺組織GR、MT1、MT2mRNA,脂肪組織GR、脂聯(lián)素(Adipo)、PPAR-γ、瘦素(Leptin)、GLUT-4mRNA表達(dá);并利用Western Blot技術(shù)檢測(cè)大鼠肝臟、海馬、下丘腦、垂體及腎上腺組織GR、MT1、MT2蛋白表達(dá)。利用HE染色技術(shù)觀察大鼠胰腺、肝臟、海馬、腎上腺、脾臟組織的病理變化。結(jié)果:與正常對(duì)照組相比,模型組大鼠攝食量和飲水量顯著增加(P0.05),體重呈降低趨勢(shì),FBG顯著升高(P0.01),情緒喚醒得分降低,水平運(yùn)動(dòng)得分和垂直運(yùn)動(dòng)得分顯著降低,分別達(dá)56.76%(P0.01)和57.24%(P0.01),中央停留格時(shí)間顯著延長(zhǎng)105.04%(P0.05),糖耐量和胰島素耐量水平顯著降低(P0.05),血漿TC、TG顯著升高(P0.05,P0.01),HDL-C顯著降低(P0.05),LDL-C有升高趨勢(shì),肝糖原含量顯著降低(P0.01),肌糖原含量有升高趨勢(shì),肝臟、腎臟、腎上腺指數(shù)顯著升高(P0.01),脾臟指數(shù)也呈升高趨勢(shì),肝臟G-6-Pase活性顯著升高(P0.01),d35 INS水平呈升高趨勢(shì),d7血漿ACTH和CORT水平均有升高趨勢(shì),d14和d35血漿ACTH和CORT水平均有降低趨勢(shì),糖脂代謝及HPA軸相關(guān)基因和蛋白表達(dá)異常。與模型組相比,MLT和Neu-p11給藥組大鼠攝食量均有降低趨勢(shì),且在給藥第一周和第三周時(shí)MLT和Neu-p11不同劑量組模型大鼠攝食量分別呈現(xiàn)顯著性;各給藥組大鼠飲水量均顯著降低;體重和行為學(xué)指標(biāo)均得到改善;Neu-p11各給藥組FBG呈降低趨勢(shì),且在d14和d35分別表現(xiàn)出顯著性差異;糖耐量、胰島素耐量、血脂、臟器指數(shù)、肝臟G-6-Pase活性及HPA軸相關(guān)激素水平均得以改善;肝臟、海馬和脂肪GR mRNA(P0.05,P0.01),腎上腺組織MT1和MT2 mRNA(P0.05,P0.01),脂肪PPAR-γ、GLUT-4和AdipomRNA(P0.05,P0.01)上調(diào);海馬組織11β-HSD1 mRNA,脂肪組織leptin mRNA(P0.05,P0.01)下調(diào),肝臟、海馬及HPA軸相關(guān)組織的GR蛋白表達(dá)(P0.05,P0.01)上調(diào),其中Neu-L可顯著下調(diào)海馬、垂體及腎上腺組織MT1和MT2蛋白表達(dá)(P0.05,P0.01)。結(jié)論:Neu-p11可改善高脂聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T2DM大鼠的糖脂代謝,其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)肝臟、海馬、下丘腦、垂體、腎上腺和脂肪組織糖脂代謝相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)及抑制HPA軸高活性相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：甘肅中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R965

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本文編號(hào)：2577011