【摘要】：植物和微生物都可產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎繁多、生物活性多種多樣的次生代謝產(chǎn)物(天然產(chǎn)物)。全球上市的藥物中,超過(guò)一半的藥物來(lái)源于天然產(chǎn)物。隨著基因組學(xué)和組合生物合成學(xué)的發(fā)展,天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造或從中沉默基因中發(fā)掘新型天然產(chǎn)物的研究越來(lái)越受到關(guān)注。球毛殼菌(Chaetomium globosum)存在于植物或動(dòng)物體內(nèi),是一種優(yōu)勢(shì)共生菌。本課題組從黃海海魚(Epinephelus drummondhayi)中分到一株球毛殼菌(Chaetomium globosum 1C51),并對(duì)其開(kāi)展了兩方面的生物合成研究。首先,利用前體定向生物合成技術(shù),通過(guò)添加3種鹵代(氟代、氯代和溴代)氨基酸到其發(fā)酵液中,獲得了9種新型的鹵代chaetoglobosins并測(cè)試其免疫抑制的活性。進(jìn)一步構(gòu)效關(guān)系研究表明鹵代后的產(chǎn)物具有更高的選擇性。其次,我們驚奇地發(fā)現(xiàn)C. globosum含有異胡豆苷合成酶(strictosidine synthase, STR)基因。STR催化皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler, PS)反應(yīng)形成了嗎啡、利血平等2500多種植物成分。而C. globosum含有STR,卻至今未見(jiàn)“PS反應(yīng)產(chǎn)物”報(bào)道,這表明該基因在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)條件下處于沉默狀態(tài)。我們利用色氨酸類似物進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)1-甲基-L-色氨酸(1-MT)能夠特異性地激活C. globosum中的STR基因。通過(guò)1-MT的添加培養(yǎng)規(guī)模發(fā)酵,率先誘導(dǎo)出11種真菌來(lái)源的“PS反應(yīng)產(chǎn)物”和其它相關(guān)化合物,新發(fā)現(xiàn)7種新骨架�；衔�5 (chaetogline B)和化合物11(chaetogline F)具有很好的抗臨床厭氧菌活性(MIC:0.24-0.32μM),對(duì)新型抗生素的創(chuàng)制有一定意義。同時(shí),化合物11(chaetogline F)還具有較好的乙酰膽堿酯酶抑制活性(IC50:4.13μM)。利用同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn),本文對(duì)部分新化合物的生源途徑進(jìn)行了推測(cè)。此外,本文對(duì)近年前體定向生物合成的研究作了綜述。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R914.5

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本文編號(hào)：2567053